Réponse neuronale au défi inflammatoire dans le trouble dépressif majeur

Il s'agit d'une étude en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée par placebo. Les participants atteints de MDD (n = 90) et de HC (n = 90) seront répartis au hasard (2: 1) pour recevoir soit un lipopolysaccharide (LPS) (0,8 ng / kg de poids corporel; E. coli groupe O: 113) ou un placebo (même volume de solution saline à 0,9 %) administré en bolus intraveineux. Cela donnera les groupes suivants : MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Les personnes éligibles pour l'étude seront assignées au hasard à l'aide d'un schéma de randomisation en bloc pour garantir l'inclusion d'un nombre égal de participants HC et MDD dans chaque groupe. Les participants MDD effectueront jusqu'à 10 visites d'étude (V1-V10) tandis que les HC effectueront jusqu'à quatre visites (V1-V4). Lors de la visite 1 (V1), chaque sujet sera consentant et remplira les éléments suivants : échelles d'auto-évaluation et administrées par le clinicien (y compris l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia), un examen physique qui comprend un électrocardiogramme et des signes vitaux (température, pouls , tension artérielle), des laboratoires de sécurité (CBC, CMP, TSH, HbA1C, VIH, VHC, SRAS CoV-2), un dépistage des drogues dans l'urine, un alcootest et une séance d'IRM de référence comprenant les examens suivants : clinique, anatomique, intéroceptif viscéral tâche d'attention (VIA) et IRMf à l'état de repos. Les signes vitaux seront évalués en position couchée avec un appareil entièrement automatisé. Les mesures de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque seront précédées d'au moins cinq minutes de repos dans un environnement calme et sans distractions. Le sang sera prélevé par ponction veineuse en utilisant des techniques stériles par un phlébotomiste ou une infirmière qualifié(e).

Les sujets qui réussissent l'écran de sécurité reviennent deux jours plus tard pour la session expérimentale (V2). Avant la perfusion de LPS ou de solution saline, le Columbia, l'électrocardiogramme, le dépistage des drogues dans l'urine et l'alcootest sont répétés, les signes vitaux sont pris et les échelles d'évaluation de base (T0) et les prélèvements sanguins sont effectués. Une infirmière insérera un cathéter avec un verrou d'héparine dans l'avant-bras non dominant pour les prises de sang et un rinçage salin continu, et un dans l'avant-bras dominant pour l'administration de LPS ou de solution saline. Avant l'infusion de LPS/solution saline, les participants seront hydratés avec 500 cc de solution saline. Le LPS à utiliser dans l'étude sera obtenu auprès du NIH Clinical Center. Les signes vitaux seront évalués toutes les 30 minutes après la perfusion de LPS/solution saline pendant les 2 premières heures (et ensuite toutes les heures). Des échantillons de sang seront prélevés au départ (T0), à T1, puis à T2 et T3 (~ réponse maximale) et avant la sortie à T6. Les participants effectueront également des mesures horaires des symptômes de la maladie (par exemple, fatigue, douleur), de l'anxiété, de la dépression et de l'anhédonie. Les symptômes seront enregistrés et classés selon les critères de la FDA. Deux heures après la perfusion au pic approximatif de la réponse inflammatoire, les participants effectueront les mêmes examens IRM qu'au départ. Sous réserve du jugement d'un médecin, les participants seront libérés 6 heures après l'injection, de sorte que la procédure expérimentale totale prendra environ 8 heures. Les participants reviennent le lendemain (V3) et une semaine plus tard (V4) pour des évaluations de l'humeur, des prises de sang et des séances d'IRM identiques. Les participants au MDD seront également suivis longitudinalement pendant 6 mois (phase 2), dans le cadre du processus de réalisation d'évaluations psychologiques à distance ou en personne aux mois 1 à 6 après la perfusion de LPS.

Les participants seront recrutés dans la région métropolitaine de Tulsa par Internet, la radio, les publicités imprimées et seront évalués au LIBR. Nous pouvons également annoncer l'étude aux étudiants sur les campus de la région de Tulsa en utilisant des dépliants et potentiellement aussi des tables de recrutement sur le campus, et des discussions avec des organisations, des classes et des professeurs où l'autorisation des responsables universitaires appropriés est obtenue. Un total de 200 participants humains (180 finissants de la phase I) seront impliqués dans la recherche proposée. La moitié des participants seront des hommes ou des femmes âgés de 18 à 65 ans avec un TDM et des symptômes actuels de dépression (légère à sévère) et la moitié des participants seront des HC sans antécédents personnels de maladie psychiatrique. Un diagnostic DSM-V de TDM sera établi avec le MINI International Neuropsychiatric Interview et les symptômes actuels de la dépression seront mesurés avec l'échelle d'évaluation de la dépression Montgomery Asberg administrée par le clinicien (MADRS), le questionnaire d'auto-évaluation sur la santé du patient (PHQ-9) , et le Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS-SR). Les participants déprimés devront être en bonne santé générale (tel qu'évalué lors de la visite de dépistage, y compris l'examen physique, les laboratoires de sécurité et l'électrocardiogramme) et être âgés de 18 à 65 ans. Les participants au MDD devront présenter des symptômes de dépression, c'est-à-dire un score MADRS ≥7 ou un score PHQ-9 ≥10. Les participants au MDD doivent également être sans médicament pendant au moins 4 semaines (8 semaines pour la fluoxétine) ou recevoir actuellement un traitement avec un seul médicament antidépresseur. Les participants de HC devront être en bonne santé générale et être âgés de 18 à 65 ans.

Il y a trois objectifs principaux : identifier les voies immunitaires et les circuits neuronaux qui répondent différemment au LPS chez les sujets MDD par rapport aux sujets HC ; (2) tester si la force des changements inflammatoires induits par le LPS est associée au degré de changement des symptômes anhédoniques et des circuits neuronaux dans le groupe MDD, et (3) identifier un biotype de MDD qui montre une réponse immunologique et neurophysiologique différentielle à LPS. Les principales variables de résultat sont les symptômes d'anhédonie mesurés avec l'échelle de plaisir de Snaith-Hamilton (SHAPS), les cytokines (IL-6, IL-8, IL-10 et TNF) et le changement de signal BOLD dans les circuits neuronaux médiant le traitement intéroceptif, c'est-à-dire l'insula et le cortex cingulaire. L'objectif exploratoire est de déterminer si la réponse inflammatoire aiguë au LPS peut prédire l'évolution clinique de la dépression sur une période de six mois. Le principal résultat de cette composante de l'étude est les symptômes dépressifs autodéclarés évalués avec le QIDS-SR.