Neurale respons op inflammatoire uitdaging bij depressieve stoornis

Dit is een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen. Deelnemers met MDD (n=90) en HC (n=90) worden willekeurig toegewezen (2:1) om ofwel lipopolysaccharide (LPS) (0,8 ng/kg lichaamsgewicht; E. coli groep O:113) of placebo te krijgen (hetzelfde volume van 0,9% zoutoplossing) toegediend als een intraveneuze bolus. Dit levert de volgende groepen op: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Individuen die in aanmerking komen voor de studie zullen willekeurig worden toegewezen door middel van een blokrandomisatieschema om ervoor te zorgen dat er in elke groep evenveel HC- als MDD-deelnemers worden opgenomen. MDD-deelnemers leggen maximaal 10 studiebezoeken af ​​(V1-V10), terwijl de HC's maximaal vier bezoeken afleggen (V1-V4). Bij bezoek 1 (V1) zal elke proefpersoon toestemming geven en het volgende invullen: zelfrapportage en door een clinicus toegediende schalen (inclusief de Columbia Suicide Severity Rating Scale), een lichamelijk onderzoek met een ECG en vitale functies (temperatuur, pols , bloeddruk), veiligheidslaboratoria (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), een urinedrugscreening, een alcohol-ademanalyseapparaat en een baselineMRI-sessie met de volgende scans: klinisch, anatomisch, visceraal interoceptief aandachtstaak (VIA) en fMRI in rusttoestand. Vitale functies worden beoordeeld in rugligging met een volledig geautomatiseerd apparaat. Bloeddruk- en hartslagmetingen worden voorafgegaan door minimaal vijf minuten rust in een rustige omgeving zonder afleiding. Bloed zal via venapunctie worden afgenomen met behulp van steriele technieken door een getrainde aderlatingsspecialist of verpleegkundige.

Proefpersonen die door het veiligheidsscherm komen, komen twee dagen later terug voor de experimentele sessie (V2). Voorafgaand aan de infusie van LPS of zoutoplossing, worden de Columbia, ECG, urinedrugscreening en ademanalyse herhaald, worden vitale functies gemeten en worden basislijn (T0) beoordelingsschalen en bloedafnames voltooid. Een verpleegkundige zal een katheter met een heparineslot inbrengen in de niet-dominante onderarm voor bloedafname en een continue spoeling met zoutoplossing, en een in de dominante onderarm voor toediening van LPS of zoutoplossing. Voorafgaand aan de infusie van LPS/zoutoplossing worden de deelnemers gehydrateerd met 500 cc zoutoplossing. De LPS die in de studie zal worden gebruikt, zal worden verkregen van het NIH Clinical Center. De vitale functies worden gedurende de eerste 2 uur (en daarna elk uur) elke 30 minuten na infusie van LPS/zoutoplossing beoordeeld. Er worden bloedmonsters genomen op basislijn (T0), op T1 en vervolgens op T2 en T3 (~ piekrespons) en vóór ontslag op T6. Deelnemers zullen ook elk uur metingen van ziektesymptomen (bijv. Vermoeidheid, pijn), angst, depressie en anhedonie uitvoeren. Symptomen worden geregistreerd en beoordeeld volgens FDA-criteria. Twee uur na de infusie, op het geschatte hoogtepunt van de ontstekingsreactie, zullen de deelnemers dezelfde MRI-scans maken als bij aanvang. Onder voorbehoud van het oordeel van een arts, zullen de deelnemers 6 uur na de injectie worden ontslagen, zodat de totale experimentele procedure ongeveer 8 uur in beslag zal nemen. Deelnemers komen de volgende dag (V3) en een week later (V4) terug voor stemmingsbeoordelingen, bloedafnames en identieke MRI-sessies. MDD-deelnemers zullen ook gedurende 6 maanden longitudinaal worden gevolgd (fase 2), waarbij psychologische beoordelingen op afstand of persoonlijk worden voltooid van maand 1 tot en met 6 na LPS-infusie.

Deelnemers worden geworven uit het grootstedelijk gebied van Tulsa via internet, radio, gedrukte advertenties en worden beoordeeld bij LIBR. We kunnen de studie ook adverteren voor studenten op campussen in het Tulsa-gebied met behulp van flyers en mogelijk ook rekruteringstabellen op de campus, en discussies met organisaties, klassen en faculteiten waar toestemming is verkregen van de juiste universiteitsfunctionarissen. In totaal zullen 200 menselijke deelnemers (180 voltooiers van fase I) betrokken zijn bij het voorgestelde onderzoek. De helft van de deelnemers zijn mannen of vrouwen tussen de 18 en 65 jaar met MDD en huidige symptomen van depressie (licht tot ernstig) en de helft van de deelnemers is HC zonder persoonlijke voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen. Een DSM-V-diagnose van MDD zal worden gesteld met het MINI International Neuropsychiatric Interview en de huidige symptomen van depressie zullen worden gemeten met de door een arts toegediende Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), de zelfrapportage Patient Health Questionnaire (PHQ-9) , en de snelle inventarisatie van depressieve symptomen (QIDS-SR). Depressieve deelnemers moeten in goede algemene gezondheid verkeren (zoals beoordeeld tijdens het screeningsbezoek, inclusief lichamelijk onderzoek, veiligheidslabs en ECG) en 18-65 jaar oud zijn. MDD-deelnemers moeten symptomen van depressie hebben, dat wil zeggen een MADRS-score van ≥7 of een PHQ-9-score ≥10. MDD-deelnemers moeten ook gedurende ten minste 4 weken geen medicijnen gebruiken (8 weken voor fluoxetine) of momenteel worden behandeld met slechts één antidepressivum. HC-deelnemers moeten in goede algemene gezondheid verkeren en tussen de 18 en 65 jaar oud zijn.

Er zijn drie hoofddoelen: het identificeren van immuunroutes en neurale circuits die anders reageren op LPS bij MDD versus HC-patiënten; (2) om te testen of de sterkte van inflammatoire veranderingen geïnduceerd door LPS geassocieerd is met de mate van verandering in anhedonistische symptomen en neurale circuits in de MDD-groep, en (3) om een ​​biotype van MDD te identificeren dat een differentiële immunologische en neurofysiologische respons vertoont op LPS. De belangrijkste uitkomstvariabelen zijn symptomen van anhedonie gemeten met de Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), cytokines (Il-6, IL-8, IL-10 en TNF), en BOLD-signaalverandering in de neurale circuits die interoceptieve verwerking mediëren, dat wil zeggen de insula en cingulate cortex. Het exploratieve doel is na te gaan of de acute ontstekingsreactie op LPS het klinisch beloop van depressie over een periode van zes maanden kan voorspellen. De belangrijkste uitkomst van dit onderdeel van het onderzoek zijn zelfgerapporteerde depressieve symptomen beoordeeld met de QIDS-SR.