Reakcja nerwowa na wyzwanie zapalne w dużym zaburzeniu depresyjnym

Jest to badanie w grupach równoległych, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo. Uczestnicy z MDD (n=90) i HC (n=90) zostaną losowo przydzieleni (2:1) do grupy otrzymującej lipopolisacharyd (LPS) (0,8 ng/kg masy ciała; grupa E. coli O:113) lub placebo (taka sama objętość 0,9% soli fizjologicznej) podawany jako bolus dożylny. Da to następujące grupy: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Osoby kwalifikujące się do badania zostaną losowo przydzielone za pomocą schematu randomizacji blokowej, aby zapewnić włączenie równej liczby uczestników HC i MDD w każdej grupie. Uczestnicy MDD odbędą do 10 wizyt studyjnych (V1-V10), podczas gdy HC ukończą do czterech wizyt (V1-V4). Podczas wizyty 1 (V1) każdy pacjent uzyska zgodę i wykona następujące czynności: samoopis i skale stosowane przez klinicystę (w tym Skala oceny ciężkości samobójstwa Columbia), badanie fizykalne obejmujące EKG i parametry życiowe (temperatura, tętno , ciśnienie krwi), laboratoria bezpieczeństwa (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), badanie moczu na obecność narkotyków, alkomat oraz wyjściowa sesja MRI obejmująca następujące skany: kliniczne, anatomiczne, interoceptywne trzewne zadanie uwagi (VIA) i stan spoczynku fMRI. Funkcje życiowe będą oceniane w pozycji leżącej za pomocą całkowicie zautomatyzowanego urządzenia. Pomiary ciśnienia krwi i tętna będą poprzedzone co najmniej pięciominutowym odpoczynkiem w cichym otoczeniu bez rozpraszania uwagi. Krew zostanie pobrana przez nakłucie żyły przy użyciu sterylnych technik przez przeszkolonego flebotomistę lub pielęgniarkę.

Badani, którzy przeszli przez ekran bezpieczeństwa, wracają dwa dni później na sesję eksperymentalną (V2). Przed wlewem LPS lub soli fizjologicznej powtarza się kolumbię, EKG, przesiewowe badanie moczu i alkomat, mierzone są parametry życiowe, a także przeprowadzane są podstawowe skale oceny (T0) i pobieranie krwi. Pielęgniarka wprowadzi cewnik z blokadą heparyny do przedramienia niedominującego w celu pobrania krwi i ciągłego przepłukiwania solą fizjologiczną, a drugi do przedramienia dominującego w celu podania LPS lub soli fizjologicznej. Przed infuzją LPS/solą fizjologiczną uczestnicy zostaną nawodnieni 500 cm3 soli fizjologicznej. LPS do wykorzystania w badaniu zostanie uzyskany z Centrum Klinicznego NIH. Oznaki czynności życiowych będą oceniane co 30 minut po infuzji LPS/soli fizjologicznej przez pierwsze 2 godziny (a następnie co godzinę). Próbki krwi będą pobierane na linii podstawowej (T0), w T1, a następnie w T2 i T3 (~ odpowiedź szczytowa) i przed wypisem w T6. Uczestnicy będą również wykonywać cogodzinne pomiary objawów chorobowych (np. zmęczenia, bólu), lęku, depresji i anhedonii. Objawy będą rejestrowane i oceniane zgodnie z kryteriami FDA. Dwie godziny po infuzji, w przybliżeniu u szczytu odpowiedzi zapalnej, uczestnicy wykonują te same skany MRI, co na początku badania. Z zastrzeżeniem oceny lekarza, uczestnicy zostaną wypisani 6 godzin po wstrzyknięciu, tak że całkowita procedura eksperymentalna zajmie około 8 godzin. Uczestnicy wracają następnego dnia (V3) i tydzień później (V4) na ocenę nastroju, pobranie krwi i identyczne sesje MRI. Uczestnicy MDD będą również obserwowani podłużnie przez 6 miesięcy (faza 2), w trakcie przeprowadzania zdalnej lub osobistej oceny psychologicznej w miesiącach od 1 do 6 po infuzji LPS.

Uczestnicy będą rekrutowani z obszaru metropolitalnego Tulsa za pośrednictwem Internetu, radia, reklam drukowanych i będą oceniani w LIBR. Możemy również reklamować badanie studentom w kampusach w rejonie Tulsy za pomocą ulotek i potencjalnie także tabel rekrutacyjnych na kampusie oraz dyskusji z organizacjami, klasami i wykładowcami, jeśli uzyskano pozwolenie od odpowiednich urzędników uniwersyteckich. W proponowanych badaniach weźmie udział łącznie 200 osób (180 osób, które ukończyły fazę I). Połowa uczestników będzie mężczyznami lub kobietami w wieku od 18 do 65 lat z MDD i aktualnymi objawami depresji (od łagodnej do ciężkiej), a połowa uczestników będzie HC bez historii chorób psychicznych. Diagnoza MDD DSM-V zostanie postawiona za pomocą Międzynarodowego Wywiadu Neuropsychiatrycznego MINI, a obecne objawy depresji zostaną zmierzone za pomocą skali oceny depresji Montgomery Asberg (MADRS), kwestionariusza stanu zdrowia pacjenta (PHQ-9) do samoopisu. oraz Szybki spis objawów depresyjnych (QIDS-SR). Uczestnicy z depresją będą musieli być w dobrym stanie ogólnym (ocenionym podczas wizyty przesiewowej, w tym badania fizykalnego, laboratoriów bezpieczeństwa i EKG) oraz mieć wiek 18-65 lat. Od uczestników MDD wymagane będą objawy depresji, tj. wynik MADRS ≥7 lub wynik PHQ-9 ≥10. Uczestnicy MDD muszą również być nieleczeni przez co najmniej 4 tygodnie (8 tygodni w przypadku fluoksetyny) lub być obecnie leczeni tylko jednym lekiem przeciwdepresyjnym. Od uczestników HC wymagany będzie ogólny dobry stan zdrowia oraz wiek od 18 do 65 lat.

Istnieją trzy główne cele: zidentyfikowanie szlaków immunologicznych i obwodów nerwowych, które inaczej reagują na LPS u pacjentów z MDD i HC; (2) sprawdzenie, czy siła zmian zapalnych indukowanych przez LPS jest związana ze stopniem zmiany objawów anhedonicznych i obwodów nerwowych w grupie MDD oraz (3) identyfikacja biotypu MDD, który wykazuje zróżnicowaną odpowiedź immunologiczną i neurofizjologiczną na LPS. Głównymi zmiennymi wyniku są objawy anhedonii mierzone za pomocą skali przyjemności Snaitha-Hamiltona (SHAPS), cytokiny (Il-6, IL-8, IL-10 i TNF) oraz zmiana sygnału BOLD w obwodach nerwowych pośredniczących w przetwarzaniu interoceptywnym, tj. wyspa i kora zakrętu obręczy. Celem eksploracyjnym jest ustalenie, czy ostra odpowiedź zapalna na LPS może przewidywać kliniczny przebieg depresji w okresie sześciu miesięcy. Głównym wynikiem tego komponentu badania są zgłaszane przez siebie objawy depresyjne oceniane za pomocą QIDS-SR.