Нервный ответ на воспалительный вызов при большом депрессивном расстройстве

Это параллельное групповое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Участники с MDD (n = 90) и HC (n = 90) будут случайным образом распределены (2:1) для получения либо липополисахарида (LPS) (0,8 нг/кг массы тела; группа E. coli O:113), либо плацебо. (тот же объем 0,9% физиологического раствора), вводимого внутривенно болюсно. Это даст следующие группы: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-плацебо (n=30). Лица, имеющие право на участие в исследовании, будут случайным образом распределены с использованием схемы блочной рандомизации, чтобы обеспечить включение равного количества участников HC и MDD в каждую группу. Участники MDD завершат до 10 учебных визитов (V1-V10), а HC - до четырех визитов (V1-V4). При посещении 1 (V1) каждый субъект получит согласие и заполнит следующее: самоотчет и шкалы, назначенные врачом (включая Колумбийскую шкалу оценки тяжести суицида), физикальное обследование, которое включает ЭКГ и основные показатели жизнедеятельности (температура, пульс и т. д.). , артериальное давление), анализы безопасности (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), скрининг мочи на наркотики, анализатор содержания алкоголя в алкоголе и базовый сеанс МРТ, включающий следующие сканирования: клиническое, анатомическое, висцеральное интероцептивное задача на внимание (VIA) и фМРТ в состоянии покоя. Жизненно важные показатели будут оцениваться в положении лежа на спине с помощью полностью автоматизированного устройства. Измерениям артериального давления и частоты сердечных сокращений будут предшествовать не менее пяти минут отдыха в тихой обстановке без отвлекающих факторов. Кровь будет взята через вену с использованием стерильных методов обученным флеботомистом или медсестрой.

Субъекты, прошедшие проверку безопасности, через два дня возвращаются на экспериментальный сеанс (V2). Перед инфузией LPS или физиологического раствора повторяют колумбию, ЭКГ, скрининг мочи на наркотики и алкотестер, измеряют основные показатели жизнедеятельности, а также выполняют шкалы оценки исходного уровня (T0) и забор крови. Медсестра вставит катетер с гепариновым замком в недоминантное предплечье для забора крови и непрерывного промывания физиологическим раствором, а также один в доминирующее предплечье для введения ЛПС или физиологического раствора. Перед инфузией LPS/физиологического раствора участники будут гидратированы 500 мл физиологического раствора. LPS, который будет использоваться в исследовании, будет получен из Клинического центра NIH. Жизненно важные показатели будут оцениваться каждые 30 минут после инфузии LPS/физиологического раствора в течение первых 2 часов (и затем каждый час). Образцы крови будут взяты на исходном уровне (T0), в T1, а затем в T2 и T3 (~ пик ответа) и перед выпиской в ​​T6. Участники также будут проводить ежечасные измерения симптомов болезни (например, усталости, боли), беспокойства, депрессии и ангедонии. Симптомы будут регистрироваться и оцениваться в соответствии с критериями FDA. Через два часа после инфузии, примерно на пике воспалительной реакции, участники выполнят те же МРТ-сканы, что и в начале исследования. По решению врача участники будут выписаны через 6 часов после инъекции, так что общая экспериментальная процедура займет около 8 часов. Участники возвращаются на следующий день (V3) и через неделю (V4) для оценки настроения, забора крови и идентичных сеансов МРТ. Участники MDD также будут находиться под длительным наблюдением в течение 6 месяцев (фаза 2), в процессе завершения дистанционных или личных психологических оценок в течение месяцев с 1 по 6 после введения ЛПС.

Участники будут набраны из столичного района Талсы через Интернет, радио, печатную рекламу и будут оцениваться в LIBR. Мы также можем рекламировать исследование студентам в кампусах в районе Талсы с помощью листовок и, возможно, столов для набора в кампусе, а также обсуждать с организациями, классами и преподавателями, если получено разрешение от соответствующих должностных лиц университета. Всего в предлагаемом исследовании будет задействовано 200 человек (180 участников, завершивших этап I). Половина участников будет мужчинами или женщинами в возрасте от 18 до 65 лет с БДР и текущими симптомами депрессии (от легкой до тяжелой), а половина участников будет HC без личной истории психических заболеваний. Диагноз БДР по DSM-V будет поставлен с помощью Международного нейропсихиатрического интервью MINI, а текущие симптомы депрессии будут измерены с помощью Шкалы оценки депрессии Монтгомери Асберга (MADRS), которую вводит врач, и опросника здоровья пациента с самоотчетом (PHQ-9). и Быстрый перечень симптомов депрессии (QIDS-SR). Участники с депрессией должны иметь хорошее общее состояние здоровья (по оценке во время скринингового визита, включая медицинский осмотр, лабораторные исследования безопасности и ЭКГ) и быть в возрасте от 18 до 65 лет. Участники с БДР должны иметь симптомы депрессии, то есть балл MADRS ≥7 или балл PHQ-9 ≥10. Участники MDD также должны не принимать лекарства в течение как минимум 4 недель (8 недель для флуоксетина) или в настоящее время получать лечение только одним антидепрессантом. Участники HC должны иметь хорошее общее состояние здоровья и быть в возрасте от 18 до 65 лет.

Есть три основные цели: определить иммунные пути и нейронные цепи, которые по-разному реагируют на LPS у субъектов с БДР и HC; (2) проверить, связана ли сила воспалительных изменений, вызванных ЛПС, со степенью изменения ангедонических симптомов и нейронных цепей в группе больных БДР, и (3) идентифицировать биотип БДР, который демонстрирует дифференциальный иммунологический и нейрофизиологический ответ на ЛПС. Основными переменными исхода являются симптомы ангедонии, измеряемые с помощью шкалы удовольствия Снейта-Гамильтона (SHAPS), цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО) и изменение ЖИРНОГО сигнала в нейронных цепях, опосредующих интероцептивную обработку. то есть островковая доля и поясная кора. Исследовательская цель состоит в том, чтобы определить, может ли острая воспалительная реакция на ЛПС предсказать клиническое течение депрессии в течение шести месяцев. Основным результатом этого компонента исследования является самооценка депрессивных симптомов, оцененная с помощью QIDS-SR.