Undersøgelse af AZD0466 monoterapi eller i kombination hos patienter med avancerede hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Diagnose af akut myeloid leukæmi (AML) eller akut lymfatisk leukæmi (ALL), eller mellemliggende eller højere risiko myelodysplastisk syndrom (MDS; kun del A), som er histologisk bevist baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) som dokumenteret af medicinske journaler. for hvilke der er begrænsede behandlingsmuligheder, der vides at give kliniske fordele.
• Eastern cooperative oncology group performance status ≤2. Ydeevnestatus må ikke være forringet med ≥2 niveauer inden for 2 uger efter at have givet informeret samtykke.
• Forventet forventet levetid ≥8 uger.
• Tilstrækkelig organfunktion ved screening i henhold til de protokoldefinerede kriterier.
• Tilstrækkelig hjertefunktion som demonstreret af LVEF > 50 % ved screening af hjerte multigated erhvervelse, magnetisk resonansbillede eller ekkokardiogram.
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer, herunder modtagelse af IV-administration af undersøgelsesbehandling og indlæggelse på hospitalet, når det er nødvendigt, for administration af undersøgelsesbehandling og overvågning.
• For at blive inkluderet i den genetiske komponent af undersøgelsen skal deltagerne opfylde protokoldefinerede kriterier.
• Antal hvide blodlegemer skal være
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd bør anvende protokoldefinerede præventionsforanstaltninger.

Ekskluderingskriterier:

• Uafklaret toksicitet fra tidligere anticancerbehandling med almindelige terminologikriterier for bivirkninger Grad ≥2. Deltagere med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci er kvalificerede.
• Aktiv idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Stamcelletransplantation < 100 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Immunsuppression for graft versus host sygdom (GVHD) eller GVHD profylakse inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktivt centralnervesystem (CNS) leukæmi/leptomeningeal sygdom/rygmarvskompression. Deltagere, der har en historie med CNS-leukæmi, skal være fri for CNS-leukæmi i >30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og de seneste 2 lumbale punkteringer skal være negative for leukæmiceller for at være berettiget.
• Kendt ukontrolleret infektion med cytomegalovirus (CMV) infektion (positiv CMV Immunoglobulin M (IgM) og/eller positiv polymerasekædereaktion (PCR) resultat).
• Aktiv infektion, herunder humant immundefektvirus, hepatitis B, hepatitis C eller alvorligt akut respiratorisk syndrom-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Som bedømt af investigator: ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]); aktuelle ustabile eller ukompenserede åndedræts- eller hjertetilstande; Ukontrolleret hypertension; historie med eller aktive blødende diateser (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom); ukontrolleret aktiv systemisk svampe-, bakteriel eller anden infektion.
• Ethvert af de givne hjertekriterier: anamnese med myocarditis inden for et år efter studiestart eller hjertesvigt New York Heart Association Funktionel Klassifikation Klasse 3 eller 4; gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥470 msek opnået fra 3 elektrokardiogram (EKG'er), i fravær af en pacemaker; abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG; alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år.
• Anamnese med en anden livstruende malignitet ≤2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling. Følgende er tilladt: myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ neoplasma (herunder kronisk myelomonocytisk leukæmi [CMML]); malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 2 år før screening og anses for at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge; tilstrækkeligt behandlet lentigo malignt melanom uden aktuelle tegn på sygdom eller tilstrækkeligt kontrolleret ikke-melanomatøs hudkræft; tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
• Enhver af de nævnte procedurer eller tilstande i øjeblikket eller i de 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: koronararterie-bypasstransplantat; angioplastik; vaskulær stent; myokardieinfarkt; hjertekrampe; hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden CNS-blødning.
• Behandling med enhver af de nævnte terapier: strålebehandling mindre end 3 uger før første undersøgelsesbehandling; kemoterapi inden for ≤14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Behandling med højdosis steroider til primær malignitetskontrol er tilladt, men skal seponeres mindst 2 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Behandling med hydroxyurinstof er tilladt; immunterapier og cellulære terapier inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; forsøgslægemidler inden for ≤14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤21 dage eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ingen ventetid er påkrævet, nævnt implanterbar port eller kateterplacering; receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme substrater for BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6, eller reversible moderate eller stærke CYP3A-hæmmere, som ikke kan seponeres inden for-5. før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og tilbageholdt gennem hele undersøgelsen indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466; moderate eller stærke mekanismebaserede hæmmere eller inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres inden for 5 halveringstider plus af det specifikke lægemiddel 12 dage af lægemidlet før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og tilbageholdes indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466; samtidig antikoagulationsbehandling, inklusive aspirin og heparin, som ikke kan stoppes; medicin med kendt risiko for Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og tilbageholdes indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466; IV antiinfektionsbehandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med overfølsomhed over for polyethylenglycol (PEG), PEGylerede produkter eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD0466 eller andre BH3-mimetika.

Modul 2:

• Patienter, for hvem behandling med voriconazol er kontraindiceret i henhold til den lokale ordinationsinformation, må ikke deltage i undersøgelsen.