Studie av AZD0466 monoterapi eller i kombination hos patienter med avancerade hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Diagnos av akut myeloid leukemi (AML) eller akut lymfatisk leukemi (ALL), eller mellanliggande eller högre risk myelodysplastiskt syndrom (MDS; endast del A), vilket är histologiskt bevisat baserat på kriterier fastställda av Världshälsoorganisationen (WHO) som dokumenterats av sjukjournaler. för vilka det finns begränsade behandlingsalternativ som är kända för att ge klinisk nytta.
• Östra kooperativa onkologigruppens prestationsstatus ≤2. Prestationsstatus får inte ha försämrats med ≥2 nivåer inom 2 veckor efter att ha lämnat informerat samtycke.
• Förväntad förväntad livslängd ≥8 veckor.
• Tillräcklig organfunktion vid screening enligt de protokolldefinierade kriterierna.
• Tillräcklig hjärtfunktion som visas av LVEF > 50 % vid screening av multigated hjärtinsamling, magnetisk resonansbild eller ekokardiogram.
• Villig och kapabel att delta i alla erforderliga studieutvärderingar och procedurer inklusive att få IV-administrering av studiebehandling och intagning på sjukhuset, när så krävs, för administrering av studiebehandling och övervakning.
• För inkludering i den genetiska komponenten av studien måste deltagarna uppfylla protokolldefinierade kriterier.
• Antalet vita blodkroppar måste vara
• Kvinnor i fertil ålder och män bör använda protokolldefinierade preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Olöst toxicitet från tidigare anticancerbehandling av vanliga terminologikriterier för biverkningar Grad ≥2. Deltagare med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci är berättigade.
• Aktiv idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Stamcellstransplantation < 100 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Immunsuppression för transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD) eller GVHD-profylax inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Aktivt centrala nervsystemet (CNS) leukemi/leptomeningeal sjukdom/ryggmärgskompression. Deltagare som har en historia av CNS-leukemi måste vara fria från CNS-leukemi i >30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, och de senaste 2 lumbalpunktionerna måste vara negativa för att leukemiceller ska vara berättigade.
• Känd okontrollerad infektion med cytomegalovirus (CMV) infektion (positiv CMV Immunoglobulin M (IgM) och/eller positiv polymeraskedjereaktion (PCR) resultat).
• Aktiv infektion inklusive humant immunbristvirus, hepatit B, hepatit C eller allvarligt akut respiratoriskt syndrom-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Enligt bedömningen av utredaren: alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]); nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd; Okontrollerad hypertoni; historia av, eller aktiva, blödande diateser (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom); okontrollerad aktiv systemisk svamp-, bakterie- eller annan infektion.
• Något av de givna hjärtkriterierna: myokardit i anamnesen inom ett år efter inträde i studien, eller hjärtsvikt New York Heart Association Functional Classification Class 3 eller 4; genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) ≥470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), i frånvaro av en pacemaker; abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG; några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom medfödda långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år.
• En annan livshotande malignitet i anamnesen ≤2 år före första dosen av studiebehandlingen. Följande är tillåtna: myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativ neoplasm (inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi [CMML]); malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 2 år före screening och anses ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren; adekvat behandlat lentigo malignt melanom utan aktuella tecken på sjukdom eller adekvat kontrollerad icke-melanomatös hudcancer; adekvat behandlat karcinom in situ utan aktuella tecken på sjukdom.
• Någon av de nämnda procedurerna eller tillstånden för närvarande eller under de 6 månaderna före den första dosen av studiebehandlingen: kranskärlsbypasstransplantat; angioplastik; vaskulär stent; hjärtinfarkt; angina pectoris; hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller andra CNS-blödningar.
• Behandling med någon av de nämnda terapierna: strålbehandling mindre än 3 veckor före den första studiebehandlingen; kemoterapi inom ≤14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studiebehandlingen. Behandling med höga doser steroider för primär malignitetskontroll är tillåten men måste avbrytas minst 2 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Behandling med hydroxiurea är tillåten; immunterapier och cellulära terapier inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; prövningsläkemedel inom ≤14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen; större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) ≤21 dagar, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar, före den första dosen av studiebehandlingen. Ingen väntan krävs nämnt implanterbar port eller kateterplacering; receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga substrat för BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6, eller reversibla måttliga eller starka CYP3A-hämmare som inte kan avbrytas inom 5 före den första dosen av studiebehandlingen och avhållen under hela studien till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466; måttliga eller starka mekanismbaserade hämmare eller inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas inom 5 halveringstider plus det specifika läkemedlet 12 dagar av läkemedlet före den första dosen av studiebehandlingen och hålls tillbaka till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466; samtidig antikoagulationsbehandling, inklusive aspirin och heparin, som inte kan stoppas; läkemedel med känd risk för Torsades de Pointes som inte kan avbrytas inom 5 halveringstider efter den första dosen av studiebehandlingen och avbrytas till 14 dagar efter den sista dosen av AZD0466; IV antiinfektionsbehandling inom 14 dagar före första dos av studiebehandling.
• Historik med överkänslighet mot polyetylenglykol (PEG), PEGylerade produkter eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD0466 eller andra BH3-härmare.

Modul 2:

• Patienter för vilka behandling med vorikonazol är kontraindicerad enligt den lokala förskrivningsinformationen får inte delta i studien.