Estudo de monoterapia ou combinação de AZD0466 em pacientes com neoplasias hematológicas avançadas

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou síndrome mielodisplásica de risco intermediário ou alto (SMD; Parte A apenas), que é histologicamente comprovado com base em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), conforme documentado por registros médicos. para os quais existem opções de tratamento limitadas conhecidas por fornecer benefícios clínicos.
• Status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental ≤2. O status de desempenho não deve ter piorado em ≥2 níveis dentro de 2 semanas após o consentimento informado.
• Expectativa de vida prevista ≥8 semanas.
• Função adequada do órgão na triagem de acordo com os critérios definidos pelo protocolo.
• Função cardíaca adequada demonstrada por FEVE > 50% na triagem de aquisições multigatadas cardíacas, ressonância magnética ou ecocardiograma.
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo necessários, incluindo receber administração IV do tratamento do estudo e internação no hospital, quando necessário, para administração do tratamento do estudo e monitoramento.
• Para inclusão no componente genético do estudo, os participantes devem preencher os critérios definidos pelo protocolo.
• A contagem de glóbulos brancos deve ser
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas definidas pelo protocolo.

Critério de exclusão:

• Toxicidade não resolvida de terapia anticancerígena anterior de Critérios de Terminologia Comum para Grau de Eventos Adversos ≥2. Os participantes com neuropatia de grau 2 ou alopecia de grau 2 são elegíveis.
• Púrpura trombocitopênica idiopática ativa.
• Transplante de células-tronco < 100 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Imunossupressão para doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou profilaxia de GVHD dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC)/doença leptomeníngea/compressão da medula espinhal. Os participantes com histórico de leucemia do SNC devem estar livres de leucemia do SNC por > 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, e as 2 punções lombares mais recentes devem ser negativas para células leucêmicas, para serem elegíveis.
• Infecção não controlada conhecida com infecção por citomegalovírus (CMV) (resultado positivo de Imunoglobulina M (IgM) para CMV e/ou reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva).
• Infecção ativa, incluindo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B, hepatite C ou síndrome respiratória aguda grave-coronavírus-2 (SARS-CoV-2).
• Conforme julgado pelo investigador: qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]); condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais; Hipertensão descontrolada; história ou diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand); Infecção fúngica, bacteriana ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada.
• Qualquer um dos critérios cardíacos fornecidos: história de miocardite dentro de um ano após a entrada no estudo ou insuficiência cardíaca Classificação Funcional da New York Heart Association Classe 3 ou 4; intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) ≥470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), na ausência de marca-passo cardíaco; anormalidades no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso; quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade.
• História de outra malignidade com risco de vida ≤2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os seguintes são permitidos: síndrome mielodisplásica ou neoplasia mieloproliferativa (incluindo leucemia mielomonocítica crônica [CMML]); malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 2 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente; melanoma lentigo maligno tratado adequadamente sem evidência atual de doença ou câncer de pele não melanomatoso adequadamente controlado; carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
• Qualquer um dos procedimentos ou condições mencionados atualmente ou nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo: enxerto de revascularização do miocárdio; angioplastia; stent vascular; infarto do miocárdio; angina de peito; acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do SNC.
• Tratamento com qualquer uma das terapias mencionadas: radioterapia menos de 3 semanas antes do primeiro tratamento do estudo; quimioterapia em ≤14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo. O tratamento com altas doses de esteróides para controle da malignidade primária é permitido, mas deve ser descontinuado pelo menos 2 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O tratamento com hidroxiureia é permitido; imunoterapias e terapias celulares dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; medicamentos em investigação dentro de ≤14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo; cirurgia maior (excluindo colocação de acesso vascular) ≤21 dias, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nenhuma espera é necessária mencionada porta implantável ou colocação de cateter; medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos sensíveis de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6, ou inibidores reversíveis moderados ou fortes de CYP3A, que não podem ser descontinuados em 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo e retido ao longo do estudo até 14 dias após a última dose de AZD0466; inibidores ou indutores de CYP3A4 baseados em mecanismos moderados ou fortes que não podem ser descontinuados dentro de 5 meias-vidas mais da droga específica 12 dias da droga antes da primeira dose do tratamento do estudo e suspensos até 14 dias após a última dose de AZD0466; terapia anticoagulante concomitante, incluindo aspirina e heparina, que não pode ser interrompida; medicamentos com risco conhecido de Torsades de Pointes que não podem ser descontinuados dentro de 5 meias-vidas da primeira dose do tratamento do estudo e retidos até 14 dias após a última dose de AZD0466; Tratamento anti-infecção IV dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de hipersensibilidade ao polietilenoglicol (PEG), produtos PEGilados ou medicamentos com estrutura ou classe química similar ao AZD0466 ou outro mimético BH3.

Módulo 2:

• Os pacientes para os quais o tratamento com voriconazol é contraindicado de acordo com as informações de prescrição locais não devem entrar no estudo.