Badanie AZD0466 w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) lub ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) lub zespołu mielodysplastycznego średniego lub wyższego ryzyka (MDS; tylko część A), potwierdzone histologicznie na podstawie kryteriów ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), udokumentowanych przez dokumentacja medyczna. w przypadku których istnieją ograniczone możliwości leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne.
• Stan sprawności grupy wschodniej spółdzielni onkologicznej ≤2. Stan sprawności nie może ulec pogorszeniu o ≥2 poziomy w ciągu 2 tygodni po wyrażeniu świadomej zgody.
• Przewidywana długość życia ≥8 tygodni.
• Odpowiednia czynność narządów podczas badania przesiewowego zgodnie z kryteriami określonymi w protokole.
• Odpowiednia czynność serca, wykazana przez LVEF > 50% w przesiewowej akwizycji wielobramkowej serca, obrazie rezonansu magnetycznego lub echokardiogramie.
• Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badania, w tym w podaniu dożylnym badanego leku i przyjęciu do szpitala, gdy jest to wymagane, w celu podania badanego leku i monitorowania.
• W celu włączenia do komponentu genetycznego badania uczestnicy muszą spełniać kryteria określone w protokole.
• Liczba białych krwinek musi być
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne określone w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Nierozwiązana toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych stopnia ≥2. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia 2 lub łysieniem stopnia 2.
• Czynna idiopatyczna plamica małopłytkowa.
• Przeszczep komórek macierzystych < 100 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Immunosupresja w przypadku choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub profilaktyka GVHD w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) / choroba opon mózgowych / ucisk rdzenia kręgowego. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy, u których w przeszłości występowała białaczka OUN, muszą być wolni od białaczki OUN przez ponad 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a ostatnie 2 nakłucia lędźwiowe muszą dać wynik ujemny w kierunku komórek białaczkowych.
• Znane niekontrolowane zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) (dodatni wynik immunoglobuliny M (IgM) CMV i (lub) dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)).
• Aktywna infekcja, w tym ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zespół ostrej niewydolności oddechowej-koronawirus-2 (SARS-CoV-2).
• Według oceny badacza: wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc]); obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca; Niekontrolowane nadciśnienie; historia lub czynna skaza krwotoczna (np. hemofilia lub choroba von Willebranda); niekontrolowana aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub inna.
• Dowolne z podanych kryteriów kardiologicznych: zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu jednego roku od włączenia do badania lub niewydolność serca Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association, klasa 3 lub 4; średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy braku rozrusznika serca; nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG; wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat.
• Historia innego zagrażającego życiu nowotworu złośliwego ≤2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone są: zespół mielodysplastyczny lub nowotwór mieloproliferacyjny (w tym przewlekła białaczka mielomonocytowa [CMML]); nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym i uznany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu; odpowiednio leczony czerniak złośliwy z soczewicy bez aktualnych dowodów choroby lub odpowiednio kontrolowany nieczerniakowy rak skóry; odpowiednio leczonego raka in situ bez aktualnych dowodów choroby.
• którykolwiek z wymienionych zabiegów lub stanów obecnie lub w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: pomostowanie aortalno-wieńcowe; angioplastyka; stent naczyniowy; zawał mięśnia sercowego; dusznica bolesna; udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia do OUN.
• Leczenie za pomocą dowolnej z wymienionych terapii: radioterapia na mniej niż 3 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem; chemioterapii w ciągu ≤14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku. Leczenie dużymi dawkami steroidów w celu pierwotnej kontroli nowotworu jest dozwolone, ale należy je przerwać co najmniej 2 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone jest leczenie hydroksymocznikiem; immunoterapie i terapie komórkowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; badane leki w ciągu ≤14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤21 dni lub drobny zabieg chirurgiczny ≤7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Nie jest wymagane oczekiwanie, o którym mowa w przypadku wszczepialnego portu lub umieszczenia cewnika; leki wydawane na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2D6 lub odwracalnymi umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku i wstrzymane w trakcie badania do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466; umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory CYP3A4 oparte na mechanizmie, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania plus konkretny lek 12 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i wstrzymać do 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki AZD0466; jednoczesna terapia przeciwzakrzepowa, w tym aspiryna i heparyna, której nie można przerwać; leki o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes, których nie można odstawić w ciągu 5 okresów półtrwania pierwszej dawki badanego leku i wstrzymać do 14 dni po ostatniej dawce AZD0466; Dożylne leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia nadwrażliwości na glikol polietylenowy (PEG), produkty PEGylowane lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD0466 lub innego mimetyka BH3.

Moduł 2:

• Pacjenci, u których leczenie worykonazolem jest przeciwwskazane zgodnie z lokalnymi zaleceniami, nie mogą brać udziału w badaniu.