Studio di AZD0466 in monoterapia o in combinazione in pazienti con neoplasie ematologiche avanzate

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML) o leucemia linfoblastica acuta (LLA) o sindrome mielodisplastica a rischio intermedio o superiore (MDS; solo parte A), che è istologicamente dimostrata sulla base dei criteri stabiliti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come documentato da cartelle cliniche. per i quali esistono opzioni terapeutiche limitate note per fornire benefici clinici.
• Performance status del gruppo di oncologia cooperativa orientale ≤2. Il performance status non deve essersi deteriorato di ≥2 livelli entro 2 settimane dopo aver fornito il consenso informato.
• Aspettativa di vita prevista ≥8 settimane.
• Adeguata funzionalità degli organi allo screening secondo i criteri definiti dal protocollo.
• Adeguata funzione cardiaca come dimostrato da LVEF > 50% allo screening dell'acquisizione multigate cardiaca, dell'immagine della risonanza magnetica o dell'ecocardiogramma.
• - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste, inclusa la somministrazione endovenosa del trattamento in studio e il ricovero in ospedale, quando richiesto, per la somministrazione del trattamento in studio e il monitoraggio.
• Per l'inclusione nella componente genetica dello studio, i partecipanti devono soddisfare i criteri definiti dal protocollo.
• Il conteggio dei globuli bianchi deve essere
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare misure contraccettive definite dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• Tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale di Common Terminology Criteria per eventi avversi Grado ≥2. I partecipanti con neuropatia di grado 2 o alopecia di grado 2 sono idonei.
• Porpora trombocitopenica idiopatica attiva.
• Trapianto di cellule staminali < 100 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Immunosoppressione per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) o la profilassi della GVHD entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC)/malattia leptomeningea/compressione del midollo spinale. I partecipanti che hanno una storia di leucemia del SNC devono essere liberi da leucemia del SNC per> 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e le 2 punture lombari più recenti devono essere negative per le cellule leucemiche, per essere ammissibili.
• Infezione incontrollata nota da infezione da citomegalovirus (CMV) (risultato positivo all'immunoglobulina M (IgM) per CMV e/o positivo alla reazione a catena della polimerasi (PCR)).
• Infezione attiva compreso virus dell'immunodeficienza umana, epatite B, epatite C o sindrome respiratoria acuta grave-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• A giudizio dello sperimentatore: qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]); condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate; Ipertensione incontrollata; anamnesi di diatesi emorragica attiva o attiva (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand); infezioni fungine, batteriche o di altro tipo sistemiche attive incontrollate.
• Uno qualsiasi dei criteri cardiaci indicati: storia di miocardite entro un anno dall'ingresso nello studio o insufficienza cardiaca Classificazione funzionale della New York Heart Association Classe 3 o 4; intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) ≥470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), in assenza di un pacemaker cardiaco; anomalie nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo; qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età.
• Storia di un altro tumore maligno pericoloso per la vita ≤2 anni prima della prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti: sindrome mielodisplastica o neoplasia mieloproliferativa (compresa la leucemia mielomonocitica cronica [CMML]); tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 2 anni prima dello screening e considerato a basso rischio di recidiva dal medico curante; melanoma maligno lentigo adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia o cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente controllato; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.
• Una qualsiasi delle procedure o condizioni menzionate attualmente o nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio: innesto di bypass coronarico; angioplastica; stent vascolare; infarto miocardico; angina pectoris; ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del SNC.
• Trattamento con una qualsiasi delle terapie menzionate: radioterapia meno di 3 settimane prima del primo trattamento in studio; chemioterapia entro ≤14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio. Il trattamento con steroidi ad alte dosi per il controllo della neoplasia primaria è consentito ma deve essere interrotto almeno 2 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Il trattamento con idrossiurea è consentito; immunoterapie e terapie cellulari entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; farmaci sperimentali entro ≤14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio; chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤21 giorni o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni, prima della prima dose del trattamento in studio. Non è richiesta alcuna attesa menzionata porta impiantabile o posizionamento del catetere; farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili di BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6, o inibitori reversibili moderati o forti del CYP3A, che non possono essere interrotti entro 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio e sospeso durante lo studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466; inibitori o induttori moderati o forti basati sul meccanismo del CYP3A4 che non possono essere interrotti entro 5 emivite più del farmaco specifico 12 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e sospesi fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466; concomitante terapia anticoagulante, comprese aspirina ed eparina, che non può essere interrotta; farmaci con rischio noto di Torsades de Pointes che non possono essere interrotti entro 5 emivite dalla prima dose del trattamento in studio e sospesi fino a 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD0466; Trattamento anti-infezione EV entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di ipersensibilità al polietilenglicole (PEG), ai prodotti PEGilati o ai farmaci con struttura chimica simile o classe a AZD0466 o altro mimetico BH3.

Modulo 2:

• I pazienti per i quali il trattamento con voriconazolo è controindicato in base alle informazioni prescrittive locali non devono partecipare allo studio.