Az AZD0466 monoterápia vagy kombináció vizsgálata előrehaladott hematológiai rosszindulatú betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Akut myeloid leukémia (AML) vagy akut limfoblasztos leukémia (ALL), vagy közepes vagy magasabb kockázatú mielodiszpláziás szindróma (MDS; csak A rész) diagnózisa, amely szövettanilag bizonyított az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott kritériumok alapján, amint azt dokumentálják orvosi feljegyzések. amelyekre korlátozott kezelési lehetőségek ismertek, amelyek klinikai előnyt jelentenek.
• Keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítménystátusza ≤2. A teljesítmény állapota a tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadását követő 2 héten belül nem romolhat 2-nél nagyobb mértékben.
• A várható élettartam ≥8 hét.
• Megfelelő szervműködés a szűréskor a protokollban meghatározott kritériumok szerint.
• Megfelelő szívműködés, amelyet az LVEF > 50% igazolt a szűrés során a szív többszörös felvétele, mágneses rezonancia kép vagy echokardiogram.
• Hajlandó és képes részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban, beleértve a vizsgálati kezelés iv. beadását és a kórházba történő felvételt, ha szükséges, a vizsgálati kezelés és a monitorozás végrehajtása céljából.
• A vizsgálat genetikai összetevőjébe való felvételhez a résztvevőknek meg kell felelniük a protokollban meghatározott kritériumoknak.
• A fehérvérsejtszámnak meg kell lennie
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak a protokollban meghatározott fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.

Kizárási kritériumok:

• Megoldatlan toxicitás korábbi rákellenes terápia során, a mellékhatások közös terminológiai kritériumai szerint ≥2 fokozat. Grade 2 neuropathiában vagy 2. fokozatú alopeciában szenvedő résztvevők jogosultak.
• Aktív idiopátiás thrombocytopeniás purpura.
• Őssejt-transzplantáció < 100 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Immunszuppresszió a graft versus host betegséghez (GVHD) vagy GVHD profilaxis a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) leukémia/leptomeningeális betegség/gerincvelő-kompresszió. Azoknak a résztvevőknek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri leukémia szerepel, mentesnek kell lennie a központi idegrendszeri leukémiától több mint 30 napig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és a legutóbbi 2 lumbálpunkciónak negatívnak kell lennie a leukémiás sejtek tekintetében, hogy alkalmasak legyenek.
• Ismert, ellenőrizetlen citomegalovírus (CMV) fertőzés (pozitív CMV immunglobulin M (IgM) és/vagy pozitív polimeráz láncreakció (PCR) eredmény).
• Aktív fertőzés, beleértve a humán immunhiány vírust, a hepatitis B-t, a hepatitis C-t vagy a súlyos akut légúti szindróma-koronavírus-2-t (SARS-CoV-2).
• A vizsgáló megítélése szerint: súlyos vagy nem kontrollált szisztémás betegségekre utaló jelek (pl. súlyos májkárosodás, intersticiális tüdőbetegség [kétoldali, diffúz, parenchymás tüdőbetegség]); jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légzési vagy szívbetegségek; Nem kontrollált magas vérnyomás; a kórtörténetben szereplő vagy aktív vérzéses diathesis (pl. hemofília vagy von Willebrand-kór); kontrollálatlan aktív szisztémás gombás, bakteriális vagy egyéb fertőzés.
• A megadott szívkritériumok bármelyike: szívizomgyulladás a kórelőzményben a vizsgálatba lépést követő egy éven belül, vagy szívelégtelenség New York Heart Association funkcionális besorolása, 3. vagy 4. osztály; átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) ≥470 msec, 3 elektrokardiogramból (EKG), szívritmus-szabályozó hiányában; rendellenességek a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában; bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például a veleszületett hosszú QT-szindróma, a családban előfordult hosszú QT-szindróma, vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál.
• Egyéb életveszélyes rosszindulatú daganat anamnézisében ≤2 évvel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A következők megengedettek: myelodysplasiás szindróma vagy mieloproliferatív neoplazma (ideértve a krónikus myelomonocytás leukémiát [CMML]); olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 2 éven keresztül nem mutatkozott aktív betegség, és a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a kiújulás kockázata alacsony; megfelelően kezelt lentigo malignus melanoma betegség jelenlegi bizonyítéka vagy megfelelően kontrollált nem melanomás bőrrák nélkül; megfelelően kezelt carcinoma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
• Az említett eljárások vagy állapotok bármelyike ​​jelenleg vagy a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 6 hónapban: koszorúér bypass graft; angioplasztika; vaszkuláris stent; miokardiális infarktus; angina pectoris; haemorrhagiás vagy trombózisos stroke, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat vagy bármely más központi idegrendszeri vérzést.
• Kezelés az említett terápiák bármelyikével: sugárterápia kevesebb, mint 3 héttel az első vizsgálati kezelés előtt; kemoterápia ≤14 napon belül vagy 5 felezési időn belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A nagy dózisú szteroid kezelés az elsődleges rosszindulatú daganatok szabályozására megengedett, de a kezelést legalább 2 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt fel kell függeszteni. A hidroxi-karbamidos kezelés megengedett; immunterápiák és celluláris terápiák a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül; a vizsgálati gyógyszerek ≤14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt; nagyobb műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) ≤21 nappal, vagy kisebb sebészeti beavatkozás ≤7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Nincs szükség várakozásra, említett beültethető port vagy katéter elhelyezése; vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek vagy egyéb olyan termékek, amelyekről ismert, hogy a BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2D6 érzékeny szubsztrátjai, vagy reverzibilis, mérsékelt vagy erős CYP3A gátlók, amelyek 5 felezési időn belül nem szakíthatók meg a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és a vizsgálat során az AZD0466 utolsó adagját követő 14 napig visszatartották; a CYP3A4 mérsékelt vagy erős mechanizmuson alapuló inhibitorai vagy induktorai, amelyek adását nem lehet abbahagyni a specifikus gyógyszer 5 felezési idején belül, plusz 12 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és az AZD0466 utolsó adagját követő 14 napig visszatartják; egyidejű véralvadásgátló kezelés, beleértve az aszpirint és a heparint, amelyeket nem lehet abbahagyni; a Torsades de Pointes ismert kockázatával járó gyógyszerek, amelyeket a vizsgálati kezelés első adagját követő 5 felezési időn belül nem lehet abbahagyni, és az AZD0466 utolsó adagját követő 14 napig nem lehet felfüggeszteni; IV fertőzés elleni kezelés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül.
• Polietilénglikollal (PEG), PEGilezett termékekkel vagy az AZD0466-hoz vagy más BH3 mimetikumhoz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység a kórtörténetben.

2. modul:

• Azok a betegek, akiknek a vorikonazol-kezelés a helyi előírás szerint ellenjavallt, nem vehetnek részt a vizsgálatban.