Studie AZD0466 v monoterapii nebo v kombinaci u pacientů s pokročilými hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) nebo akutní lymfoblastické leukémie (ALL) nebo myelodysplastického syndromu se středním nebo vyšším rizikem (MDS; pouze část A), která je histologicky prokázána na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO), jak je dokumentováno lékařské záznamy. u kterých jsou známé omezené možnosti léčby, které poskytují klinický přínos.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny ≤2. Stav výkonnosti se nesmí během 2 týdnů po poskytnutí informovaného souhlasu zhoršit o ≥ 2 úrovně.
• Předpokládaná délka života ≥8 týdnů.
• Přiměřená funkce orgánů při screeningu podle kritérií definovaných protokolem.
• Adekvátní srdeční funkce prokázaná LVEF > 50 % při screeningu srdeční multigační akvizice, zobrazení magnetické rezonance nebo echokardiogramu.
• Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie, včetně podání IV podávání studijní léčby a přijetí do nemocnice, je-li to požadováno, za účelem podávání studijní léčby a sledování.
• Pro zařazení do genetické složky studie musí účastníci splnit kritéria definovaná protokolem.
• Počet bílých krvinek musí být
• Ženy ve fertilním věku a muži by měli používat protokolem definovaná antikoncepční opatření.

Kritéria vyloučení:

• Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky stupeň ≥2. Účastníci s neuropatií 2. stupně nebo alopecií 2. stupně jsou způsobilí.
• Aktivní idiopatická trombocytopenická purpura.
• Transplantace kmenových buněk < 100 dní před první dávkou studijní léčby.
• Imunosuprese pro reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo profylaxi GVHD během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS)/leptomeningeální onemocnění/komprese míchy. Účastníci, kteří mají v anamnéze leukemii CNS, musí být bez leukémie CNS po dobu > 30 dnů před první dávkou studijní léčby a poslední 2 lumbální punkce musí být negativní na leukemické buňky, aby byli způsobilí.
• Známá nekontrolovaná infekce cytomegalovirem (CMV) (pozitivní výsledek CMV imunoglobulinu M (IgM) a/nebo pozitivní polymerázová řetězová reakce (PCR).
• Aktivní infekce včetně viru lidské imunodeficience, hepatitidy B, hepatitidy C nebo závažného akutního respiračního syndromu-koronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Podle posouzení zkoušejícího: jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (např. těžké poškození jater, intersticiální plicní onemocnění [bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic]); aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy; Nekontrolovaná hypertenze; anamnéza nebo aktivní krvácivá diatéza (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba); nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální nebo jiná infekce.
• Jakékoli z uvedených srdečních kritérií: anamnéza myokarditidy do jednoho roku od vstupu do studie nebo srdeční selhání Funkční klasifikace podle New York Heart Association 3. nebo 4. třída; průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), bez kardiostimulátoru; abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG; jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let.
• Anamnéza jiné život ohrožující malignity ≤ 2 roky před první dávkou studijní léčby. Povoleny jsou: myelodysplastický syndrom nebo myeloproliferativní novotvar (včetně chronické myelomonocytární leukémie [CMML]); malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 2 roky před screeningem a ošetřujícím lékařem považována za s nízkým rizikem recidivy; adekvátně léčený lentigo maligní melanom bez aktuálních známek onemocnění nebo adekvátně kontrolované nemelanomatózní rakoviny kůže; adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění.
• Jakýkoli z uvedených postupů nebo stavů v současnosti nebo během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: bypass koronární artérie; angioplastika; cévní stent; infarkt myokardu; angina pectoris; hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do CNS.
• Léčba kteroukoli z uvedených terapií: radioterapie méně než 3 týdny před první léčbou ve studii; chemoterapie během ≤ 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou hodnocené léčby. Léčba vysokými dávkami steroidů pro primární kontrolu malignity je povolena, ale musí být přerušena alespoň 2 dny před první dávkou studijní léčby. Léčba hydroxymočovinou je povolena; imunoterapie a buněčné terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; hodnocené léky během ≤ 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby; velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního vstupu) ≤ 21 dnů nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Není vyžadováno žádné čekání, zmíněný implantabilní port nebo umístění katétru; léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivými substráty BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2D6, nebo reverzibilní středně silné nebo silné inhibitory CYP3A, které nelze vysadit do 5 poločasů před první dávkou studijní léčby a vyřazena v průběhu studie až do 14 dnů po poslední dávce AZD0466; středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 založené na mechanismu, které nelze vysadit do 5 poločasů plus specifického léku 12 dní od léku před první dávkou studijní léčby a vysadit do 14 dnů po poslední dávce AZD0466; současná antikoagulační léčba, včetně aspirinu a heparinu, kterou nelze zastavit; léky se známým rizikem Torsades de Pointes, které nelze vysadit do 5 poločasů první dávky hodnocené léčby a které nelze vysadit do 14 dnů po poslední dávce AZD0466; IV protiinfekční léčba během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza přecitlivělosti na polyethylenglykol (PEG), PEGylované produkty nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD0466 nebo jiné mimetikum BH3.

Modul 2:

• Do studie nesmí vstoupit pacienti, u kterých je léčba vorikonazolem kontraindikována podle místních informací o předepisování.