Estudio de AZD0466 en monoterapia o en combinación en pacientes con neoplasias malignas hematológicas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia linfoblástica aguda (LLA), o síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio o alto (SMD; solo Parte A), que se prueba histológicamente según los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) según lo documentado por registros médicos. para los cuales existen opciones de tratamiento limitadas que se sabe que brindan beneficios clínicos.
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental ≤2. El estado funcional no debe haberse deteriorado en ≥2 niveles dentro de las 2 semanas posteriores a la entrega del consentimiento informado.
• Esperanza de vida prevista ≥8 semanas.
• Función adecuada del órgano en la selección según los criterios definidos en el protocolo.
• Función cardíaca adecuada demostrada por FEVI > 50 % en la detección de adquisición cardíaca multigated, imagen de resonancia magnética o ecocardiograma.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos del estudio requeridos, incluida la administración intravenosa del tratamiento del estudio y la admisión al hospital, cuando sea necesario, para la administración del tratamiento y el control del estudio.
• Para la inclusión en el componente genético del estudio, los participantes deben cumplir con los criterios definidos en el protocolo.
• El recuento de glóbulos blancos debe ser
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar medidas anticonceptivas definidas en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Toxicidad no resuelta de la terapia anticancerígena previa de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Grado ≥2. Los participantes con neuropatía de grado 2 o alopecia de grado 2 son elegibles.
• Púrpura trombocitopénica idiopática activa.
• Trasplante de células madre < 100 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Inmunosupresión para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o profilaxis de la EICH en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC)/enfermedad leptomeníngea/compresión de la médula espinal. Los participantes que tienen antecedentes de leucemia del SNC deben estar libres de leucemia del SNC durante > 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y las 2 punciones lumbares más recientes deben ser negativas para células leucémicas para ser elegibles.
• Infección no controlada conocida por citomegalovirus (CMV) (resultado positivo de inmunoglobulina M (IgM) para CMV y/o resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)).
• Infección activa, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis B, la hepatitis C o el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• A juicio del investigador: cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]); condiciones respiratorias o cardíacas inestables o descompensadas actuales; Hipertensión no controlada; antecedentes de diátesis hemorrágica activa o activa (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand); Infecciones fúngicas, bacterianas u otras infecciones sistémicas activas no controladas.
• Cualquiera de los criterios cardíacos proporcionados: antecedentes de miocarditis dentro del año anterior al ingreso al estudio, o insuficiencia cardíaca Clasificación funcional de la New York Heart Association clase 3 o 4; intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), en ausencia de un marcapasos cardíaco; anomalías en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo; cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como el síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna potencialmente mortal ≤ 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Están permitidos los siguientes: síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa (incluida la leucemia mielomonocítica crónica [CMML]); neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 2 años antes de la selección y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante; melanoma maligno lentigo tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad o cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente controlado; Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
• Cualquiera de los procedimientos o condiciones mencionados actualmente o en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: injerto de derivación de arteria coronaria; angioplastia; stent vascular; infarto de miocardio; angina de pecho; accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del SNC.
• Tratamiento con cualquiera de las terapias mencionadas: radioterapia menos de 3 semanas antes del primer tratamiento del estudio; quimioterapia dentro de ≤14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el tratamiento con esteroides en dosis altas para el control de tumores malignos primarios, pero debe suspenderse al menos 2 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el tratamiento con hidroxiurea; inmunoterapias y terapias celulares dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; fármacos en investigación dentro de ≤14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤21 días, o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. No se requieren esperas mencionadas en el puerto implantable o la colocación del catéter; medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos sensibles de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6, o inhibidores reversibles moderados o fuertes de CYP3A, que no se pueden suspender dentro de las 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y retenido durante todo el estudio hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466; inhibidores o inductores de CYP3A4 basados ​​en mecanismos moderados o potentes que no pueden suspenderse dentro de las 5 semividas más del fármaco específico 12 días del fármaco antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y suspenderse hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466; terapia anticoagulante concurrente, incluyendo aspirina y heparina, que no se puede interrumpir; medicamentos con riesgo conocido de Torsades de Pointes que no se pueden suspender dentro de las 5 semividas de la primera dosis del tratamiento del estudio y suspenderse hasta 14 días después de la última dosis de AZD0466; Tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad al polietilenglicol (PEG), productos PEGilados o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD0466 u otro mimético BH3.

Módulo 2:

• Los pacientes para los que el tratamiento con voriconazol esté contraindicado según la información de prescripción local no deben participar en el estudio.