Et fase I/II-studie af AZD0466 som monoterapi eller i kombination med anticancermidler ved avanceret non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier- Kerne

• Patienten skal være fyldt 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. I nogle lande kan forældres samtykke være påkrævet ud over en samtykkeerklæring for patienter, der er 18 år.
• Patienten skal have histologisk dokumenteret diagnose af B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) som defineret af en B-celle neoplasma i Verdenssundhedsorganisationens klassifikationsskema undtagen som angivet i eksklusionskriterierne.
• Patienten har fået tilbagefald efter eller har undladt at reagere på mindst 2 men ikke mere end 5 tidligere systemiske behandlingsregimer (inklusive forsøgsbehandling), og for hvem der ikke er nogen tilgængelig behandling, der forventes at forbedre overlevelsen (f.eks. standard kemoterapi, autolog stamcelletransplantation (SCT) ), kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) celleterapi).

• Dokumenteret aktiv sygdom, der kræver behandling, der er recidiverende eller refraktær defineret som:

  • Tilbagefald/tilbagefald af sygdom efter respons på tidligere behandlingslinjer.
  • Progressiv sygdom (refraktær) på/efter afslutning af behandlingsregimen forud for indtræden i undersøgelsen.

• Skal have mindst én målbar, fluorodeoxyglucose positron emissionstomografi (FDG-PET) ivrig læsion (undtagen MZL), baseret på todimensionel vurdering på PET og computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning. En målbar læsion er defineret som:

  • For knudelæsioner: længste diameter > 1,5 cm
  • Ved ekstranodale læsioner: længste diameter > 1 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore ≤ 2. Ydeevnestatus må ikke være forringet med ≥ 2 niveauer inden for 2 uger efter at have givet informeret samtykke.
• Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion
• Tilstrækkelig hjertefunktion som demonstreret ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 50 % ved screening af multigated hjerteopsamling, magnetisk resonansbilleddannelse eller ekkokardiogram.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd bør anvende protokoldefinerede præventionsforanstaltninger.
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer, herunder modtagelse af IV-administration af undersøgelsesintervention og indlæggelse på hospitalet, når det er nødvendigt, for administration af undersøgelsesbehandling og overvågning.
• Alle patienter skal være villige til at gennemgå en incisionel eller excisional lymfeknude- eller vævsbiopsi eller at give en lymfeknude- eller vævsbiopsi fra det seneste tilgængelige arkivvæv.
• For at blive inkluderet i den genetiske komponent af undersøgelsen skal patienter opfylde protokoldefinerede kriterier.

Inklusionskriterier - Modul 1

Yderligere inklusionskriterier for kohorte B1 (R/R mantelcellelymfom [MCL]):

• Histologisk bekræftet MCL, med dokumentation af monoklonale B-celler, der har en kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) og/eller overudtrykker cyclin D1, som vurderet af Investigator eller lokal patolog.
• Skal have tilbagefald efter eller ikke reageret på mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive et anti-CD20 monoklonalt antistof (mAb) og en Bruton's tyrosinkinasehæmmer.

Yderligere inklusionskriterier for kohorte B2 (R/R FL eller MZL):

• Histologisk bekræftet diagnose af FL Grad 1, 2 eller 3a ELLER histologisk bekræftet MZL inklusive milt, nodale og ekstranodale subtyper, som vurderet af investigator eller lokal patolog.
• Til FL-patienter: Har tidligere modtaget mindst 2 tidligere systemiske behandlingsregimer (inklusive anti-CD20 mAb og et alkyleringsmiddel).
• For MZL-patienter: Tidligere modtaget mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi inklusive mindst ét ​​anti-CD20 mAb-styret regime enten som monoterapi eller som kemoimmunterapi (helicobacter pylori udryddelse og strålebehandling alene vil ikke blive betragtet som et systemisk behandlingsregime).

Yderligere inklusionskriterier for kohorte B3 (R/R DLBCL):

• Histologisk bekræftet DLBCL (inklusive transformeret FL) ELLER FL Grad 3b.
• Skal have modtaget 2 linjer med systemisk terapi inklusive mindst ét ​​anti-CD20 mAb-styret regime og skal have fejlet eller ikke være berettiget til stamcelletransplantation (hvis indiceret i henhold til lokale institutionelle retningslinjer).

Eksklusionskriterier- Kerne

• Diagnose af post-transplantation lymfoproliferativ sygdom, Richters transformation, Burkitts lymfom, Burkitt-lignende lymfom, lymfoblastisk lymfom/leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, lille lymfatisk lymfom.
• Høj risiko for TLS i henhold til Howard-modifikation af Cairo-Bishop-kriterier og/eller tilstedeværelsen af ​​omfangsrig sygdom.
• Uafklaret toksicitet fra tidligere anticancerbehandling. Patienter med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci er kvalificerede.
• Aktiv idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression.
• Kendt historie med infektion med human immundefektvirus.
• Kendt serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; samtidig infektion med cytomegalovirus (CMV).
• Patienter skal testes for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), og patienter med aktiv infektion i overensstemmelse med lokale testretningslinjer vil blive udelukket.
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme; aktuelle ustabile eller ukompenserede åndedræts- eller hjertetilstande; ukontrolleret hypertension; historie med eller aktive blødende diateser; ukontrolleret aktiv systemisk svampe-, bakteriel eller anden infektion.
• Ethvert af følgende hjertekriterier ved screening: patienter med myokarditis i anamnesen inden for et år efter påbegyndelse af undersøgelsen, eller hjertesvigt; gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥ 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), i fravær af en pacemaker; alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser; alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG.
• Anamnese med en anden livstruende malignitet ≤ 2 år før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Enhver af følgende aktuelt eller i de 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelsesintervention: koronararterie-bypasstransplantat; angioplastik; vaskulær stent; myokardieinfarkt; hjertekrampe; hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden CNS-blødning.
• Behandling med et af følgende: strålebehandling mindre end 2 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention; alle forsøgsmidler eller undersøgelseslægemidler fra et tidligere klinisk forsøg inden for ≤ 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesintervention; enhver anden kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv medicin eller anticancermidler inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelsesintervention; Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 6 måneder fra den første dosis af undersøgelsesintervention (patienter > 6 måneder efter allogen HSCT er kvalificerede i fravær af aktiv graft-versus-værtssygdom og samtidig immunsuppressiv behandling). Berettigede patienter skal have stoppet immunsuppression mindst 2 måneder før studiestart; tidligere cellulære terapier såsom CAR-T og/eller autolog HSCT inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention; større operation ≤ 21 dage eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention; receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler eller andre produkter, der vides at være følsomme substrater for BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6, eller reversibel moderat eller stærk cytokrom 3A (diskontinueret inde i CYP3A) 5 halveringstider af den første dosis af undersøgelsesintervention og tilbageholdt gennem hele undersøgelsen indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466; moderate eller stærke mekanismebaserede hæmmere eller inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres inden for 5 halveringstider plus 12 dage efter lægemidlet før den første dosis af undersøgelsesintervention og tilbageholdes indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD0466; samtidig antikoagulationsbehandling, inklusive aspirin, som ikke kan stoppes; medicin med kendt risiko for Torsades de Pointes inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesintervention og fortsætter indtil 5 halveringstider efter den sidste dosis af AZD0466.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Administration af inaktiverede vacciner eller protein/RNA-immunogenvacciner.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for polyethylenglycol, pegylerede produkter eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD0466 eller andre BH3-mimetika.

Eksklusionskriterier - Modul 1

Yderligere ekskluderingskriterier for kohorte B1:

- Patienter med kendt blastoid eller pleiomorf variant ved studiestart/seneste tilbagefald.

Yderligere ekskluderingskriterier for kohorte B2:

• Histologisk bekræftet diagnose af FL grad 3B.
• Kendt transformation til aggressivt lymfom, fx storcellet lymfom.