Studie van AZD0466 als monotherapie of in combinatie bij patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfoblastische leukemie (ALL), of myelodysplastisch syndroom met gemiddeld of hoger risico (MDS; alleen deel A), wat histologisch is bewezen op basis van criteria die zijn opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), zoals gedocumenteerd door medische gegevens. waarvoor er beperkte behandelingsopties zijn waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.
• Eastern coöperatieve oncologie groepsprestatiestatus ≤2. De prestatiestatus mag niet met ≥ 2 niveaus zijn verslechterd binnen 2 weken na het geven van geïnformeerde toestemming.
• Voorspelde levensverwachting ≥8 weken.
• Adequate orgaanfunctie bij screening volgens de in het protocol gedefinieerde criteria.
• Adequate hartfunctie zoals aangetoond door LVEF > 50% bij screening cardiale multigated acquisitie, magnetische resonantie afbeelding of echocardiogram.
• Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste onderzoeksevaluaties en -procedures, inclusief het ontvangen van IV-toediening van onderzoeksbehandeling en opname in het ziekenhuis, indien nodig, voor toediening van onderzoeksbehandeling en monitoring.
• Voor opname in de genetische component van het onderzoek moeten deelnemers voldoen aan de in het protocol gedefinieerde criteria.
• Het aantal witte bloedcellen moet zijn
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten in het protocol gedefinieerde anticonceptiemaatregelen gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Onopgeloste toxiciteit van eerdere antikankertherapie van Common Terminology Criteria for Adverse Events Graad ≥2. Deelnemers met Graad 2 neuropathie of Graad 2 alopecia komen in aanmerking.
• Actieve idiopathische trombocytopenische purpura.
• Stamceltransplantatie < 100 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Immunosuppressie voor graft-versus-hostziekte (GVHD) of GVHD-profylaxe binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS)/leptomeningeale ziekte/compressie van het ruggenmerg. Deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-leukemie moeten >30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vrij zijn van CZS-leukemie, en de meest recente 2 lumbale puncties moeten negatief zijn voor leukemiecellen om in aanmerking te komen.
• Bekende ongecontroleerde infectie met cytomegalovirus (CMV) infectie (positief CMV Immunoglobuline M (IgM) en/of positieve polymerase kettingreactie (PCR) resultaat).
• Actieve infectie waaronder humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B, hepatitis C of ernstig acuut respiratoir syndroom-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Zoals beoordeeld door de onderzoeker: enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]); huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen; Ongecontroleerde hypertensie; voorgeschiedenis van of actieve bloedingsdiathese (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand); ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële of andere infectie.
• Een van de gegeven cardiale criteria: voorgeschiedenis van myocarditis binnen een jaar na deelname aan de studie, of hartfalen Functionele classificatie van de New York Heart Association Klasse 3 of 4; gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) ≥470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), bij afwezigheid van een pacemaker; afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG; alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals aangeboren lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar.
• Geschiedenis van een andere levensbedreigende maligniteit ≤2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Toegestaan ​​zijn: myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatief neoplasma (waaronder chronische myelomonocytische leukemie [CMML]); maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 2 jaar voorafgaand aan screening en die door de behandelend arts wordt beschouwd als een laag risico op recidief; adequaat behandeld lentigo maligne melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte of adequaat gecontroleerde niet-melanomateuze huidkanker; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
• Een van de genoemde procedures of aandoeningen momenteel of in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: coronaire bypass-transplantaat; angioplastiek; vasculaire stent; myocardinfarct; angina pectoris; hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere CZS-bloeding.
• Behandeling met een van de genoemde therapieën: radiotherapie minder dan 3 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling; chemotherapie binnen ≤14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Behandeling met hoge doses steroïden voor primaire maligniteitscontrole is toegestaan, maar moet ten minste 2 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden gestaakt. Behandeling met hydroxyureum is toegestaan; immunotherapieën en cellulaire therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; onderzoeksgeneesmiddelen binnen ≤14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤21 dagen, of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. U hoeft niet te wachten op de plaatsing van een implanteerbare poort of katheter; geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelige substraten zijn van BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2D6, of reversibele matige of sterke CYP3A-remmers, die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en onthouden tijdens de studie tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466; matige of sterke op het mechanisme gebaseerde remmers of inductoren van CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden plus van het specifieke geneesmiddel 12 dagen van het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en onthouden tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466; gelijktijdige antistollingstherapie, waaronder aspirine en heparine, die niet kan worden gestopt; medicijnen met een bekend risico op torsades de pointes die niet kunnen worden stopgezet binnen 5 halfwaardetijden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die moeten worden onthouden tot 14 dagen na de laatste dosis AZD0466; IV anti-infectiebehandeling binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor polyethyleenglycol (PEG), gePEGyleerde producten of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD0466 of andere BH3-mimetica.

Module 2:

• Patiënten voor wie behandeling met voriconazol gecontra-indiceerd is volgens de lokale voorschrijfinformatie, mogen niet deelnemen aan de studie.