Étude de l'AZD0466 en monothérapie ou en association chez des patients atteints d'hémopathies malignes avancées

Critère d'intégration:

• Diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), ou de syndrome myélodysplasique à risque intermédiaire ou élevé (SMD ; partie A uniquement), qui est histologiquement prouvé sur la base des critères établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme documenté par dossiers médicaux. pour lesquels il existe des options de traitement limitées connues pour apporter un bénéfice clinique.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est ≤2. L'état de performance ne doit pas s'être détérioré de ≥ 2 niveaux dans les 2 semaines suivant le consentement éclairé.
• Espérance de vie prévue ≥ 8 semaines.
• Fonction organique adéquate lors du dépistage selon les critères définis par le protocole.
• Fonction cardiaque adéquate démontrée par une FEVG > 50 % lors du dépistage par acquisition cardiaque multiple, image par résonance magnétique ou échocardiogramme.
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises, y compris l'administration intraveineuse du traitement de l'étude et l'admission à l'hôpital, si nécessaire, pour l'administration du traitement de l'étude et la surveillance.
• Pour être inclus dans la composante génétique de l'étude, les participants doivent remplir les critères définis par le protocole.
• Le nombre de globules blancs doit être
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des mesures contraceptives définies par le protocole.

Critère d'exclusion:

• Toxicité non résolue d'un traitement anticancéreux antérieur de Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Grade ≥2. Les participants atteints de neuropathie de grade 2 ou d'alopécie de grade 2 sont éligibles.
• Purpura thrombocytopénique idiopathique actif.
• Greffe de cellules souches < 100 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Immunosuppression pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou la prophylaxie de la GVHD dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Leucémie active du système nerveux central (SNC)/maladie leptoméningée/compression de la moelle épinière. Les participants qui ont des antécédents de leucémie du SNC doivent être exempts de leucémie du SNC pendant plus de 30 jours avant la première dose du traitement à l'étude, et les 2 ponctions lombaires les plus récentes doivent être négatives pour les cellules leucémiques, pour être éligibles.
• Infection connue non contrôlée par le cytomégalovirus (CMV) (résultat positif d'immunoglobuline M (IgM) CMV et/ou de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif).
• Infection active, y compris le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B, l'hépatite C ou le syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• À en juger par l'investigateur : toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse] ); troubles respiratoires ou cardiaques actuels instables ou non compensés ; Hypertension non contrôlée ; antécédents de diathèses hémorragiques actives ou actives (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand) ; infection systémique active fongique, bactérienne ou autre.
• L'un des critères cardiaques donnés : antécédents de myocardite dans l'année suivant l'entrée à l'étude, ou insuffisance cardiaque Classe 3 ou 4 de classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) ≥ 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en l'absence de stimulateur cardiaque ; anomalies du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ; tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne potentiellement mortelle ≤ 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude. Sont autorisés : syndrome myélodysplasique ou néoplasme myéloprolifératif (y compris la leucémie myélomonocytaire chronique [LMMC]) ; tumeur maligne traitée à visée curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 2 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant ; mélanome malin lentigo traité de manière adéquate sans preuve actuelle de maladie ou cancer de la peau non mélanomateux correctement contrôlé ; carcinome in situ correctement traité sans preuve actuelle de la maladie.
• L'une des procédures ou conditions mentionnées actuellement ou dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : pontage aortocoronarien ; angioplastie; endoprothèse vasculaire; infarctus du myocarde; angine de poitrine; accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du SNC.
• Traitement avec l'un des traitements mentionnés : radiothérapie moins de 3 semaines avant le premier traitement à l'étude ; chimiothérapie dans les ≤ 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement à l'étude. Le traitement avec des stéroïdes à forte dose pour le contrôle de la malignité primaire est autorisé mais doit être interrompu au moins 2 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Le traitement par hydroxyurée est autorisé ; immunothérapies et thérapies cellulaires dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; médicaments expérimentaux dans les ≤ 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) avant la première dose du traitement à l'étude ; chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ≤ 21 jours, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours, avant la première dose du traitement à l'étude. Aucune attente n'est requise mentionné port implantable ou placement de cathéter ; médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou autres produits connus pour être des substrats sensibles de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6, ou inhibiteurs réversibles modérés ou puissants du CYP3A, qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies avant la première dose du traitement à l'étude et suspendu tout au long de l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466 ; inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 basés sur le mécanisme qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies plus le médicament spécifique 12 jours du médicament avant la première dose du traitement à l'étude et suspendus jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466 ; un traitement anticoagulant concomitant, y compris l'aspirine et l'héparine, qui ne peut pas être arrêté ; les médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes qui ne peuvent pas être interrompus dans les 5 demi-vies suivant la première dose du traitement à l'étude et suspendus jusqu'à 14 jours après la dernière dose d'AZD0466 ; Traitement anti-infectieux IV dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents d'hypersensibilité au polyéthylène glycol (PEG), aux produits pégylés ou aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD0466 ou à un autre mimétique du BH3.

Module 2 :

• Les patients pour lesquels le traitement par le voriconazole est contre-indiqué selon les informations de prescription locales ne doivent pas participer à l'étude.