Studie zu AZD0466 als Monotherapie oder in Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) oder eines myelodysplastischen Syndroms mit mittlerem oder höherem Risiko (MDS; nur Teil A), die anhand der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegten Kriterien histologisch gesichert ist, wie dokumentiert durch Krankenakten. für die es begrenzte Behandlungsoptionen gibt, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten.
• Leistungsstatus der östlichen kooperativen Onkologiegruppe ≤2. Der Leistungsstatus darf sich innerhalb von 2 Wochen nach Erteilung der Einverständniserklärung nicht um ≥2 Stufen verschlechtert haben.
• Voraussichtliche Lebenserwartung ≥8 Wochen.
• Angemessene Organfunktion beim Screening gemäß den im Protokoll definierten Kriterien.
• Angemessene Herzfunktion, nachgewiesen durch LVEF > 50 % beim Screening von kardialer Multigating-Akquisition, Magnetresonanzbild oder Echokardiogramm.
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Studienbewertungen und -verfahren teilzunehmen, einschließlich der IV-Verabreichung der Studienbehandlung und der Aufnahme in das Krankenhaus, falls erforderlich, zur Verabreichung der Studienbehandlung und Überwachung.
• Für die Aufnahme in die genetische Komponente der Studie müssen die Teilnehmer die im Protokoll definierten Kriterien erfüllen.
• Anzahl der weißen Blutkörperchen muss sein
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten protokolldefinierte Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Ungelöste Toxizität aus einer früheren Krebstherapie mit Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad ≥2. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Neuropathie Grad 2 oder Alopezie Grad 2.
• Aktive idiopathische thrombozytopenische Purpura.
• Stammzelltransplantation < 100 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Immunsuppression bei Graft-versus-Host-Disease (GVHD) oder GVHD-Prophylaxe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS)/leptomeningeale Erkrankung/Rückenmarkskompression. Teilnehmer mit ZNS-Leukämie in der Vorgeschichte müssen für mehr als 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung frei von ZNS-Leukämie sein, und die letzten 2 Lumbalpunktionen müssen negativ auf Leukämiezellen gewesen sein, um geeignet zu sein.
• Bekannte unkontrollierte Infektion mit Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (positives CMV-Immunglobulin M (IgM)- und/oder positives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
• Aktive Infektion, einschließlich Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis B, Hepatitis C oder schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Nach Beurteilung des Prüfarztes: jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]); aktuelle instabile oder unkompensierte Atem- oder Herzerkrankungen; Unkontrollierter Bluthochdruck; Vorgeschichte oder aktive blutende Diathesen (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit); unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien- oder andere Infektion.
• Eines der angegebenen kardialen Kriterien: Vorgeschichte einer Myokarditis innerhalb eines Jahres nach Studieneintritt oder Herzinsuffizienz New York Heart Association Functional Classification Class 3 oder 4; mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) ≥470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), ohne Herzschrittmacher; Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG; alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren.
• Vorgeschichte einer anderen lebensbedrohlichen Malignität ≤2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Zulässig sind: myelodysplastisches Syndrom oder myeloproliferative Neoplasie (einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie [CMML]); Malignome, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und für mehr als 2 Jahre vor dem Screening keinen Hinweis auf eine aktive Erkrankung hatten und vom behandelnden Arzt als mit geringem Rezidivrisiko eingestuft wurden; adäquat behandeltes malignes Lentigo-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung oder adäquat kontrollierter nicht-melanomatöser Hautkrebs; adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuellen Krankheitsnachweis.
• Einer der genannten Eingriffe oder Zustände, derzeit oder in den 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Koronararterien-Bypass-Transplantation; Angioplastie; Gefäßstent; Herzinfarkt; Angina pectoris; hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer ZNS-Blutungen.
• Behandlung mit einer der genannten Therapien: Strahlentherapie weniger als 3 Wochen vor der ersten Studienbehandlung; Chemotherapie innerhalb von ≤ 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Behandlung mit hochdosierten Steroiden zur primären Malignomkontrolle ist zulässig, muss jedoch mindestens 2 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden. Die Behandlung mit Hydroxyurea ist erlaubt; Immuntherapien und Zelltherapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Prüfpräparate innerhalb von ≤ 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 21 Tage oder kleiner chirurgischer Eingriff ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kein Warten ist erforderlich, erwähnte implantierbare Port- oder Katheterplatzierung; verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche Substrate von BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2D6 sind, oder reversible moderate oder starke CYP3A-Inhibitoren, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden können vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und ausgesetzt während der gesamten Studie bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466; mäßige oder starke Mechanismus-basierte Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten plus des spezifischen Arzneimittels 12 Tage des Arzneimittels vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt und bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466 ausgesetzt werden können; gleichzeitige Antikoagulationstherapie, einschließlich Aspirin und Heparin, die nicht gestoppt werden kann; Medikamente mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt und bis 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD0466 ausgesetzt werden können; IV-Antiinfektionsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Polyethylenglykol (PEG), PEGylierte Produkte oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD0466 oder einem anderen BH3-Mimetikum.

Modul 2:

• Patienten, für die eine Behandlung mit Voriconazol gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen kontraindiziert ist, dürfen nicht an der Studie teilnehmen.