Tutkimus AZD0466 monoterapiasta tai yhdistelmähoidosta potilailla, joilla on edennyt hematologinen pahanlaatuisuus

Sisällyttämiskriteerit:

• Akuutin myelooisen leukemian (AML) tai akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) tai keskitasoisen tai korkeamman riskin myelodysplastisen oireyhtymän (MDS; vain osa A) diagnoosi, joka on histologisesti todistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) vahvistamien kriteerien perusteella ja jotka on dokumentoitu potilastiedot. joiden hoitovaihtoehtojen tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä.
• Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suoritustaso ≤2. Suorituskyky ei saa olla heikentynyt ≥ 2 tasoa 2 viikon kuluessa tietoisen suostumuksen antamisesta.
• Arvioitu elinajanodote ≥8 viikkoa.
• Riittävä elimen toiminta seulonnassa protokollassa määriteltyjen kriteerien mukaisesti.
• Riittävä sydämen toiminta, joka osoitetaan LVEF:llä > 50 % sydämen moniportaisessa seulonnassa, magneettikuvassa tai kaikukuvassa.
• Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien IV-annostus tutkimushoidosta ja tarvittaessa pääsy sairaalaan tutkimushoidon ja seurannan hallinnointiin.
• Jotta osallistujat voidaan sisällyttää tutkimuksen geneettiseen komponenttiin, heidän on täytettävä protokollan määrittämät kriteerit.
• Valkosolujen määrän pitää olla
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee käyttää protokollan mukaisia ​​ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Ratkaisematon toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta, yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille, aste ≥2. Osallistujat, joilla on asteen 2 neuropatia tai asteen 2 hiustenlähtö, ovat kelvollisia.
• Aktiivinen idiopaattinen trombosytopeeninen purppura.
• Kantasolusiirto < 100 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Immunosuppressio graft versus host -taudin (GVHD) tai GVHD:n ennaltaehkäisyyn 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aktiivinen keskushermosto (CNS) leukemia / leptomeningeaalinen sairaus / selkäytimen kompressio. Osallistujien, joilla on aiemmin ollut keskushermoston leukemia, on oltava vapaa keskushermoston leukemiasta > 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja kahden viimeisimmän lannepunktion on oltava negatiivisia leukemiasolujen suhteen, jotta he voivat olla kelvollisia.
• Tunnettu hallitsematon sytomegalovirusinfektio (CMV) (positiivinen CMV-immunoglobuliini M (IgM) ja/tai positiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR)).
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus, hepatiitti B, hepatiitti C tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä-koronavirus-2 (SARS-CoV-2).
• Tutkijan arvioiden mukaan: kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus]); nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet; Hallitsematon verenpainetauti; anamneesi tai aktiivinen verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti); hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri- tai muu infektio.
• Mikä tahansa annetuista sydämen kriteereistä: sydänlihastulehdus vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus, luokka 3 tai 4; keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) ≥470 ms, joka on saatu 3 EKG:stä sydämentahdistimen puuttuessa; lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt; kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille.
• Toisen hengenvaarallisen pahanlaatuisen kasvaimen historia ≤ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Seuraavat ovat sallittuja: myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen kasvain (mukaan lukien krooninen myelomonosyyttinen leukemia [CMML]); pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 2 vuoden ajan ennen seulontaa ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri arvioi; riittävästi hoidettu pahanlaatuinen lentigo-melanooma ilman tämänhetkisiä merkkejä sairaudesta tai riittävästi hallittua ei-melanomatoottista ihosyöpää; riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
• Mikä tahansa mainituista toimenpiteistä tai tiloista tällä hetkellä tai 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: sepelvaltimon ohitusleikkaus; angioplastia; verisuonten stentti; sydäninfarkti; angina pectoris; hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto.
• Hoito millä tahansa mainituista hoidoista: sädehoito alle 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa; kemoterapiaa ≤14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Hoito suuriannoksisilla steroideilla primaarisen pahanlaatuisuuden hallintaan on sallittu, mutta se on keskeytettävä vähintään 2 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Käsittely hydroksiurealla on sallittu; immunoterapiat ja soluterapiat 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; tutkimuslääkkeet ≤14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) ≤21 päivää tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Ei vaadi odottelua mainittu implantoitava portti tai katetrin sijoitus; resepti- tai reseptivapaat lääkkeet tai muut tuotteet, joiden tiedetään olevan herkkiä BCRP:n, OCT2:n, OAT3:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n tai CYP2D6:n substraatteja tai palautuvia kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A-estäjiä, joita ei voida keskeyttää 5 puoliintumisajan kuluessa. ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pidätettynä koko tutkimuksen ajan, kunnes 14 päivää viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen; keskivaikeat tai voimakkaat mekanismiin perustuvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, joita ei voida keskeyttää 5 puoliintumisajan ja tietyn lääkkeen 12 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 14 päivään asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen; samanaikainen antikoagulaatiohoito, mukaan lukien aspiriini ja hepariini, joita ei voida lopettaa; lääkkeet, joilla on tiedossa Torsades de Pointes -riski, joita ei voida keskeyttää viiden puoliintumisajan kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta ja pidättyä 14 päivään asti viimeisen AZD0466-annoksen jälkeen; IV anti-infektiohoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aiempi yliherkkyys polyetyleeniglykolille (PEG), PEGyloiduille tuotteille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD0466 tai muu BH3-mimeetti.

Moduuli 2:

• Tutkimukseen ei saa osallistua potilaita, joille vorikonatsolihoito on vasta-aiheinen paikallisten ohjeiden mukaan.