Indvirkning af SGLT2-hæmmeren Empagliflozin på urinovermætninger hos nyrestendannere (SWEETSTONE)

Nyresten - en global epidemi forbundet med fedme og diabetes

Nyresten er et verdensomspændende sundhedsproblem med en nuværende livstidsrisiko på ~18,8 % hos mænd og ~9,4 % hos kvinder i vestlige civilisationer. Gentagelsesraten er høj, op til 40 % og 75 % efter henholdsvis 5 og 10 år. Hospitalsindlæggelser, operationer og tabt arbejdstid forbundet med nyresten forårsager enorme sundhedsrelaterede udgifter. Selvom nyrestenssygdom traditionelt betragtes som en isoleret nyresygdom, er der overvældende beviser for, at det faktisk er en systemisk sygdom. Arteriel hypertension, fedme, diabetes mellitus, gigt-diatese, dyslipidæmi, hjerte-kar-sygdomme, kronisk nyresygdom og lav knoglemasse er meget mere udbredt hos nyrestensdannere end hos ikke-stendannere. Det er i øjeblikket ukendt, om stensygdom er en årsag til denne følgesygdom i sig selv, eller om den er en konsekvens af de samme underliggende tilstande, der fører til disse lidelser og nyresten. Det er dog klart, at disse komorbiditeter bidrager væsentligt til stenrelateret morbiditet og dødelighed.

Den stærke, positive og uafhængige sammenhæng mellem Body Mass Index (BMI) og nyrestenssygdom er veletableret. Størrelsen af ​​den øgede risiko er større hos kvinder end hos mænd. Udover BMI er betydelig vægtøgning også forbundet med en større risiko for at udvikle symptomatisk nyrestenssygdom i fremtiden. I de seneste årtier er forekomsten af ​​både nyrestenssygdomme og fedme steget markant, uanset alder, køn og race. I store tværsnitsanalyser steg forekomsten af ​​både symptomatiske og asymptomatiske nyresten proportionalt med antallet af tilstedeværende metaboliske syndromtræk. Både calcium- og urinsyresten er forbundet med fedme, men forholdet mellem calciumsten og urinsyresten er lavere hos overvægtige sammenlignet med ikke-overvægtige stendannere, hvilket tyder på en uforholdsmæssig stigning i urinsyrestenssygdom ved fedme. Absolutte urinudskillelseshastigheder af stendannelsesfremmere (calcium, fosfat, oxalat og urinsyre) såvel som urinovermætningsforhold for calciumoxalat og urinsyre øges hos overvægtige personer. Derudover er der en veldokumenteret negativ sammenhæng mellem BMI og urin pH i både stendannere og ikke-stendannere, og lav urin pH er den primære drivkraft for dannelse af urinsyresten. Sidstnævnte kan forklares ved insulinresistens, som påvirker dannelsen af ​​renal ammonium ved direkte og indirekte mekanismer. I modsætning til urin-pH er urin-calciumudskillelse (den primære drivkraft for dannelse af calciumsten) ikke uafhængigt forbundet med BMI, men snarere på grund af andre faktorer, der vides at påvirke urin-calciumudskillelsen (f. sekundært til øget natrium- og animalsk proteinindtag).

Overmætning - driver til dannelse af nyresten

Overmætning, tilstedeværelsen af ​​et materiale i opløsning i en koncentration over dets egen opløselighed, er drivkraften for krystallisation og derfor nyrestendannelse. Relevante overmætninger for nyresten hos mennesker omfatter calciumoxalat, brushit (calciumphosphat) og urinsyre. Ved en overmætning 1 dannes krystaller. Urinovermætninger beregnet ud fra ambulatoriske 24-timers urinopsamlinger afspejler nøjagtigt de langsigtede gennemsnitlige overmætningsværdier i urinen og er stærkt korreleret med nyrestenssammensætningen, der findes i den enkelte nyrestensdanner. Behandlinger, der reducerede stenhændelser i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), er stærkt korreleret med reduktioner i urinovermætninger. En nylig analyse af en stor 5-årig nyresten RCT afslørede, at så tidligt som 1 uge efter randomisering var hver 10 % reduktion af urin calciumoxalat-overmætning fra baseline forbundet med en 8 % reduktion i risikoen for tilbagefald af sten under opfølgningen. .

SGLT2-hæmmere - en lovende ny lægemiddelklasse til nyrestensdannere

Hæmmere af natrium/glukose co-transporteren isoform 2 (SLC5A2 eller SGLT2) tilhører en ny klasse af orale hypoglykæmiske lægemidler. SGLT2 ligger i børstekantmembranen af ​​proksimale tubulære celler i nyren og reabsorberer ~90 % af glucose filtreret ved glomerulus. SGLT2-hæmmere blokerer den fysiologiske glucosereabsorption i den proksimale tubuli fra det glomerulære filtrat og inducerer derved signifikant glucosuri ledsaget af en reduktion af blodsukkerniveauet. Empagliflozin, den klinisk bedst karakteriserede SGLT2-hæmmer til dato, reducerer kardiovaskulær dødelighed, død af enhver årsag, indlæggelser på grund af hjertesvigt, fald i GFR og behov for nyreudskiftningsterapi hos patienter med type 2-diabetes. Nogle af disse fund blev også observeret med to andre SGLT2-hæmmere canagliflozin og dapagliflozin i store udfaldsforsøg. På grund af deres unikke virkemåde inducerer SGLT2-hæmmere vægttab, sænker blodtrykket og øger urinvolumen, hvor sidstnævnte er en meget effektiv foranstaltning til at reducere tilbagefald af sten. Drevet af lovende resultater i RCT'er testes SGLT2-hæmmere i øjeblikket bredt i ikke-diabetikere, f.eks. til behandling af hjertesvigt, ikke-diabetisk nyresygdom, arteriel hypertension eller fedme (www.clinicaltrials.gov). De pleiotrope gavnlige virkninger gør SGLT2-hæmmere også til en meget attraktiv klasse af lægemidler til nyrestensdannere, som ofte samtidig lider af arteriel hypertension, CKD, fedme og diabetes.

Effekt af SGLT2-hæmmere på knoglebrud, mineralmetabolisme og nyresten

Terapi med SGLT2-hæmmere som monoterapi eller tillægsbehandling til forskellige glukosesænkende midler tolereres generelt godt. En øget forekomst af genitale infektioner og (selv om det er sjældent) euglykæmisk ketoacidose er kendte bivirkninger af denne nye klasse af medicin. Sidstnævnte ses hovedsageligt hos type I diabetikere og sjældnere hos type II diabetikere. Så vidt vi ved, er der ikke rapporteret tilfælde af euglykæmisk ketoacidose hos personer uden diabetes behandlet med SGLT2-hæmmere.

I det store canagliflozin udfaldsstudie CANVAS blev en øget forekomst af amputationer af underekstremiteter noteret. Denne bivirkning er ikke blevet rapporteret med andre SGLT2-hæmmere. Derudover er både canagliflozin og dapagliflozin blevet forbundet med en øget risiko for knoglebrud sammenlignet med placebo. I et korttidsstudie med raske frivillige øgede canagliflozin serumfosfat, plasmafibroblastvækstfaktor 23 (FGF23) og plasmaparathyroidhormon (PTH) og sænkede niveauet af 1,25-dihydroxyvitamin D. Lignende resultater blev opnået hos personer med diabetes behandlet. med dapagliflozin. I modsætning hertil afslørede poolede analyser af fase I, II og III forsøg med patienter med type 2-diabetes behandlet med empagliflozin, omfattende > 15.000 patientårs eksponering, ikke en øget frekvens af knoglebrud, ændringer i blodelektrolytter, PTH, 25 -dihydroxyvitamin D eller knogleomsætningsmarkører.

Mens elektrolyt- og mineralmetabolismeparametre i blod hos patienter behandlet med SGLT2-hæmmere er blevet grundigt undersøgt hos raske frivillige og patienter med diabetes, mangler der data om virkningen af ​​SGLT2-hæmning på urinparametre, især på parametre, der påvirker dannelsen af ​​nyresten. sats. Så vidt vi ved, er der hidtil ikke udført undersøgelser med SGLT2-hæmmere i nyrestensdannere.

Interessant nok, i poolede analyser af fase I, II og III forsøg, var hyppigheden af ​​nyresten hændelser en tendens til at være 30-50 % lavere hos patienter behandlet med 10 eller 25 mg empagliflozin versus placebo. Der er dog ikke rapporteret detaljerede analyser for nyresten i empagliflozin-resultater. Rapporterede stenhændelsesrater i disse poolede empagliflozin-forsøg (0,5 - 1/100 personår) svarer til, hvad der er blevet observeret hos personer med diabetes i tre store prospektive amerikanske kohorter (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II og Sundhedsprofessionelles opfølgningsundersøgelse. I modsætning hertil er antallet af stenhændelser betydeligt (10-100 gange) højere hos patienter med en historie med nyrestenssygdom. RCT'er, der testede diæt- eller farmakologiske foranstaltninger til forebyggelse af tilbagefald, omfattede typisk patienter med hyppighed af stenhændelser på mellem 20 og 200 hændelser/100 personår.

Sammenfattende repræsenterer SGLT2-hæmmere en lovende ny lægemiddelklasse til nyrestensdannere. Nyrestensdannere vil sandsynligvis drage fordel af de metaboliske og kardiovaskulære virkninger af SGLT2-hæmning. Derudover kan SGLT2-hæmmere nedsætte stendannelseshastigheden. Baseret på den samlede erfaring indtil nu, synes empagliflozin at have langt den mest gunstige bivirkningsprofil. Det er klart, at der er et stort behov for kliniske undersøgelser med SGLT2-hæmmere i nyrestensdannere.