SGLT2阻害剤エンパグリフロジンが腎臓結石形成者の尿過飽和に及ぼす影響 (SWEETSTONE)

腎臓結石 - 肥満と糖尿病に関連する世界的な流行

腎結石は世界的な健康問題であり、現在の生涯リスクは男性で約 18.8%、女性で約 9.4% です。 再発率は高く、5年で最大40%、10年で最大75%です。 腎臓結石に関連する入院、手術、および労働時間の損失は、莫大な医療関連の支出を引き起こします。 腎結石症は伝統的に孤立した腎障害と考えられていますが、実際には全身性疾患であるという圧倒的な証拠があります。 動脈性高血圧症、肥満、真性糖尿病、痛風素因、脂質異常症、心血管疾患、慢性腎臓病、および低骨量は、非結石形成者よりも腎臓結石形成者ではるかに一般的です. 結石疾患がこの併存疾患自体の原因なのか、それともこれらの疾患や腎臓結石につながる同じ基礎疾患の結果なのかは、現在のところ不明です. しかし、明らかに、これらの併存疾患は結石関連の罹患率と死亡率に大きく寄与しています。

体格指数 (BMI) と腎臓結石疾患との強力で正の独立した関連性は十分に確立されています。 増加するリスクの大きさは、男性よりも女性の方が大きい。 BMI に加えて、大幅な体重増加は、将来、症候性腎結石症を発症するリスクの増加とも関連しています。 ここ数十年で、年齢、性別、人種に関係なく、腎臓結石症と肥満の両方の有病率が大幅に増加しました。 大規模な断面分析では、症候性および無症候性の両方の腎臓結石の有病率は、存在するメタボリック シンドロームの特徴の数に比例して増加しました。 カルシウム結石と尿酸結石の両方が肥満と関連していますが、カルシウム結石と尿酸結石の比率は、非肥満結石形成者と比較して肥満では低く、肥満における尿酸結石疾患の不均衡な増加を示唆しています. 結石形成促進物質（カルシウム、リン酸塩、シュウ酸塩、尿酸）の絶対尿中排泄率、ならびにシュウ酸カルシウムおよび尿酸の尿中過飽和比は、肥満者で増加します。 さらに、結石形成者と非結石形成者の両方で、BMI と尿中 pH との負の関連性が十分に立証されており、尿中 pH が低いことが尿酸結石形成の主な要因です。 後者は、直接的および間接的なメカニズムによって腎アンモニウムの生成に影響を与えるインスリン抵抗性によって説明される可能性があります。 尿中の pH とは対照的に、尿中カルシウム排泄 (カルシウム結石形成の主な原因) は、BMI と独立して関連するのではなく、尿中カルシウム排泄に影響を与えることが知られている他の要因 (例えば、 ナトリウムと動物性タンパク質の摂取量の増加に続発）。

過飽和 - 腎臓結石形成の原因

過飽和、それ自体の溶解度を超える濃度での溶液中の物質の存在は、結晶化の原動力であり、したがって腎臓結石形成の原動力です。 ヒトの腎臓結石疾患に関連する過飽和には、シュウ酸カルシウム、ブルシャイト (リン酸カルシウム)、および尿酸が含まれます。 過飽和度 1 で、結晶が形成されます。 外来の 24 時間尿コレクションから計算された尿中過飽和は、尿中の長期平均過飽和値を正確に反映しており、個々の腎臓結石フォーマーで遭遇する腎臓結石組成と高度に相関しています。 無作為対照試験 (RCT) で結石イベントを減少させた治療は、尿過飽和の減少と高度に相関しています。 大規模な 5 年間の腎臓結石 RCT の最近の分析では、無作為化後 1 週間という早い時期に、尿中のシュウ酸カルシウム過飽和がベースラインから 10% 減少するごとに、フォローアップ中の結石再発リスクが 8% 減少することが明らかになりました。 .

SGLT2阻害剤 - 腎結石形成者にとって有望な新薬クラス

ナトリウム/グルコース共輸送体アイソフォーム 2 (SLC5A2 または SGLT2) の阻害剤は、経口血糖降下薬の新しいクラスに属します。 SGLT2 は、腎臓の近位尿細管細胞の刷子縁膜に存在し、糸球体でろ過されたグルコースの約 90% を再吸収します。 SGLT2 阻害剤は、近位尿細管での糸球体濾液からの生理的グルコース再吸収をブロックし、それによって血糖値の低下を伴う有意な糖尿を誘発します。 エンパグリフロジンは、これまで臨床的に最も特徴的な SGLT2 阻害剤であり、心血管死亡率、あらゆる原因による死亡、心不全による入院、GFR の低下、および 2 型糖尿病患者の腎代替療法の必要性を減少させます。 これらの所見の一部は、大規模アウトカム試験で他の 2 つの SGLT2 阻害剤であるカナグリフロジンとダパグリフロジンでも観察されました。 SGLT2 阻害剤は、その独自の作用機序により、減量を誘発し、血圧を下げ、尿量を増加させます。後者は、結石の再発を減らすための非常に効果的な手段です。 RCT での有望な結果に後押しされて、SGLT2 阻害剤は現在、非糖尿病患者で広くテストされています。心不全、非糖尿病性腎疾患、動脈性高血圧または肥満の治療用 (www.clinicaltrials.gov)。 多面的な有益な効果により、SGLT2阻害剤は、動脈性高血圧症、CKD、肥満、および糖尿病を併発することが多い腎臓結石形成者にとって非常に魅力的なクラスの薬物にもなります.

骨折、ミネラル代謝、腎結石イベントに対するSGLT2阻害剤の効果

単剤療法またはさまざまな血糖降下薬への追加療法としてのSGLT2阻害剤による治療は、一般的に忍容性が良好です。 生殖器感染症の発生率の増加と（まれではありますが）正常血糖ケトアシドーシスは、この新しいクラスの薬物の既知の副作用です. 後者は主に I 型糖尿病患者に見られ、II 型糖尿病患者にはあまり見られません。 私たちの知る限りでは、SGLT2阻害剤で治療された糖尿病のない個人の正常血糖性ケトアシドーシスの症例は報告されていません.

大規模なカナグリフロジンアウトカム研究CANVASでは、下肢切断の発生率の増加が認められました。 この副作用は、他の SGLT2 阻害剤では報告されていません。 さらに、カナグリフロジンとダパグリフロジンの両方が、プラセボと比較して骨折のリスク増加と関連しています。 健康なボランティアを対象とした短期試験では、カナグリフロジンは血清リン酸塩、血漿線維芽細胞増殖因子 23 (FGF23)、および血漿副甲状腺ホルモン (PTH) を増加させ、1,25-ジヒドロキシビタミン D のレベルを低下させました。糖尿病治療を受けた個人でも同様の結果が得られました。ダパグリフロジンと。 対照的に、エンパグリフロジンで治療された 2 型糖尿病患者の第 1 相、第 2 相および第 3 相試験のプール分析では、15,000 患者年以上の曝露が含まれ、骨折率の増加、血液電解質の変化、PTH は明らかにされなかった 25。 -ジヒドロキシビタミン D または骨代謝回転マーカー。

SGLT2阻害剤で治療された患者の血中電解質およびミネラル代謝パラメーターは、健康なボランティアと糖尿病患者でよく研究されていますが、尿中パラメーター、特に腎臓結石の形成に影響を与えるパラメーターに対するSGLT2阻害の影響に関するデータは不足しています。割合。 また、私たちの知る限り、腎臓結石形成者におけるSGLT2阻害剤を使用した研究はこれまで行われていません.

興味深いことに、第 I、II、III 相試験のプール分析では、エンパグリフロジン 10 mg または 25 mg で治療された患者では、プラセボと比較して腎臓結石の発生率が 30 ～ 50 % 低い傾向がありました。 ただし、エンパグリフロジンの転帰試験における腎結石イベントの詳細な分析は報告されていません。 これらのプールされたエンパグリフロジン試験で報告された結石イベント発生率 (0.5 ～ 1/100 人年) は、米国の 3 つの大規模前向きコホート (Nurses' Health Study I、Nurses' Health Study II、および医療専門家の追跡調査。 対照的に、結石の発生率は、腎結石疾患の病歴を持つ患者ではかなり (10 ～ 100 倍) 高くなります。 再発予防のための食事または薬理学的対策をテストする RCT には、通常、結石イベント発生率が 20 ～ 200 イベント/100 人年である患者が含まれていました。

要約すると、SGLT2 阻害剤は、腎結石形成者にとって有望な新薬クラスを表しています。 腎結石形成者は、SGLT2 阻害の代謝および心臓血管への影響から利益を得る可能性があります。 さらに、SGLT2阻害剤は結石形成率を低下させる可能性があります。 これまでの全体的な経験に基づくと、エンパグリフロジンは最も好ましい副作用プロファイルを持っているようです. 明らかに、腎結石形成者における SGLT2 阻害剤の臨床研究が緊急に必要とされています。