Wpływ inhibitora SGLT2, empagliflozyny, na przesycenie moczu u pacjentów z kamicą nerkową (SWEETSTONE)

Kamienie nerkowe – światowa epidemia związana z otyłością i cukrzycą

Kamienie nerkowe są ogólnoświatowym problemem zdrowotnym, a ryzyko ich wystąpienia w ciągu całego życia wynosi ~18,8% u mężczyzn i ~9,4% u kobiet w cywilizacjach zachodnich. Częstość nawrotów jest wysoka, dochodząca do 40% i 75% odpowiednio po 5 i 10 latach. Hospitalizacje, operacje i stracony czas pracy związany z kamicą nerkową powodują ogromne wydatki na opiekę zdrowotną. Chociaż kamica nerkowa jest tradycyjnie uważana za izolowaną chorobę nerek, istnieją przytłaczające dowody na to, że jest to w rzeczywistości choroba ogólnoustrojowa. Nadciśnienie tętnicze, otyłość, cukrzyca, skaza dnawa, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, przewlekła choroba nerek i niska masa kostna są znacznie częstsze u osób z kamicą nerkową niż u osób bez kamicy. Obecnie nie wiadomo, czy kamica jest przyczyną tej choroby współistniejącej per se, czy też jest konsekwencją tych samych schorzeń, które prowadzą do tych zaburzeń i kamieni nerkowych. Oczywiście te współistniejące choroby znacząco przyczyniają się do zachorowalności i śmiertelności związanej z kamieniami.

Silny, pozytywny i niezależny związek wskaźnika masy ciała (BMI) z kamicą nerkową jest dobrze ugruntowany. Skala zwiększonego ryzyka jest większa u kobiet niż u mężczyzn. Oprócz BMI znaczny przyrost masy ciała wiąże się również z większym ryzykiem rozwoju objawowej kamicy nerkowej w przyszłości. W ostatnich dziesięcioleciach częstość występowania zarówno kamicy nerkowej, jak i otyłości znacznie wzrosła, niezależnie od wieku, płci i rasy. W dużych analizach przekrojowych częstość występowania zarówno objawowej, jak i bezobjawowej kamicy nerkowej wzrastała proporcjonalnie do liczby występujących cech zespołu metabolicznego. Zarówno kamienie wapniowe, jak i moczanowe są związane z otyłością, ale stosunek kamieni wapniowych do kamieni moczowych jest niższy u osób otyłych w porównaniu z kamieniami nieotyłymi, co sugeruje nieproporcjonalny wzrost kamicy moczowej u osób otyłych. Bezwzględne wskaźniki wydalania z moczem promotorów powstawania kamieni (wapnia, fosforanów, szczawianu i kwasu moczowego) oraz współczynniki przesycenia moczem szczawianu wapnia i kwasu moczowego są zwiększone u osób otyłych. Ponadto istnieje dobrze udokumentowany ujemny związek BMI z pH moczu zarówno u osób tworzących kamienie, jak i nie tworzących kamieni, a niskie pH moczu jest głównym czynnikiem powodującym powstawanie kamieni moczowych. To ostatnie można wytłumaczyć opornością na insulinę, która wpływa na wytwarzanie amonu w nerkach poprzez mechanizmy bezpośrednie i pośrednie. W przeciwieństwie do pH moczu, wydalanie wapnia z moczem (główny czynnik powstawania kamieni wapniowych) nie jest niezależnie związane z BMI, ale raczej z innymi czynnikami, o których wiadomo, że wpływają na wydalanie wapnia z moczem (np. wtórne do zwiększonego spożycia sodu i białka zwierzęcego).

Przesycenie - czynnik powstawania kamieni nerkowych

Przesycenie, obecność materiału w roztworze w stężeniu przekraczającym jego własną rozpuszczalność, jest siłą napędową krystalizacji, a tym samym tworzenia się kamieni nerkowych. Odpowiednie przesycenia w chorobie kamicy nerkowej u ludzi obejmują szczawian wapnia, bruszyt (fosforan wapnia) i kwas moczowy. Przy przesyceniu 1 tworzą się kryształy. Przesycenie moczu obliczone na podstawie ambulatoryjnych 24-godzinnych zbiórek moczu dokładnie odzwierciedla długoterminowe średnie wartości przesycenia moczu i jest silnie skorelowane ze składem kamieni nerkowych występujących w poszczególnych osobach tworzących kamienie nerkowe. Leczenie, które zmniejszyło występowanie kamieni w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) jest silnie skorelowane ze zmniejszeniem przesycenia moczem. Niedawna analiza dużego 5-letniego RCT z kamieniami nerkowymi wykazała, że ​​już tydzień po randomizacji każde 10% zmniejszenie przesycenia szczawianem wapnia w moczu w stosunku do wartości wyjściowej wiązało się z 8% redukcją ryzyka nawrotu kamieni podczas obserwacji .

Inhibitory SGLT2 – obiecująca nowa klasa leków na kamienie nerkowe

Inhibitory izoformy 2 kotransportera sodowo-glukozowego (SLC5A2 lub SGLT2) należą do nowej klasy doustnych leków hipoglikemizujących. SGLT2 znajduje się w błonie rąbka szczoteczkowego komórek kanalików proksymalnych w nerce i reabsorbuje około 90% glukozy przefiltrowanej w kłębuszkach nerkowych. Inhibitory SGLT2 blokują fizjologiczną reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego w kanaliku proksymalnym, wywołując w ten sposób znaczny cukromocz, któremu towarzyszy obniżenie poziomu glukozy we krwi. Empagliflozyna, klinicznie najlepiej scharakteryzowany dotychczas inhibitor SGLT2, zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgony z jakiejkolwiek przyczyny, liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca, spadek GFR i potrzebę leczenia nerkozastępczego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niektóre z tych wyników zaobserwowano również w przypadku dwóch innych inhibitorów SGLT2, kanagliflozyny i dapagliflozyny, w dużych badaniach z wynikami. Inhibitory SGLT2, dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania, powodują utratę masy ciała, obniżają ciśnienie krwi i zwiększają objętość moczu, co jest bardzo skutecznym środkiem ograniczającym nawroty kamieni. Dzięki obiecującym wynikom RCT, inhibitory SGLT2 są obecnie szeroko testowane u osób bez cukrzycy, m.in. do leczenia niewydolności serca, niecukrzycowej choroby nerek, nadciśnienia tętniczego lub otyłości (www.clinicaltrials.gov). Korzystne działanie plejotropowe sprawia, że ​​inhibitory SGLT2 są również bardzo atrakcyjną klasą leków dla kamicy nerkowej, u której często występuje nadciśnienie tętnicze, przewlekła choroba nerek, otyłość i cukrzyca.

Wpływ inhibitorów SGLT2 na złamania kości, metabolizm minerałów i zdarzenia związane z kamieniami nerkowymi

Terapia inhibitorami SGLT2 w monoterapii lub terapii dodanej do różnych środków obniżających stężenie glukozy jest na ogół dobrze tolerowana. Zwiększona częstość występowania infekcji narządów płciowych i (choć rzadko) euglikemicznej kwasicy ketonowej są znanymi skutkami ubocznymi tej nowej klasy leków. To ostatnie obserwuje się głównie u chorych na cukrzycę typu I, rzadziej u chorych na cukrzycę typu II. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie odnotowano przypadków euglikemicznej kwasicy ketonowej u osób bez cukrzycy leczonych inhibitorami SGLT2.

W dużym badaniu oceniającym kanagliflozynę CANVAS odnotowano zwiększoną częstość amputacji kończyn dolnych. Tego działania niepożądanego nie zgłaszano w przypadku innych inhibitorów SGLT2. Ponadto zarówno kanagliflozyna, jak i dapagliflozyna były związane ze zwiększonym ryzykiem złamań kości w porównaniu z placebo. W krótkotrwałym badaniu z udziałem zdrowych ochotników kanagliflozyna zwiększała stężenie fosforanów w surowicy, osoczowy czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) i parathormon (PTH) w osoczu oraz zmniejszała poziom 1,25-dihydroksywitaminy D. Podobne wyniki uzyskano u osób z cukrzycą leczonych z dapagliflozyną. Natomiast zbiorcze analizy badań fazy I, II i III z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych empagliflozyną, obejmujące ponad 15 000 pacjento-lat ekspozycji, nie wykazały zwiększonej częstości złamań kości, zmian stężenia elektrolitów we krwi, PTH, 25 -dihydroksywitamina D lub markery obrotu kostnego.

Podczas gdy parametry metabolizmu elektrolitów i minerałów we krwi u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2 zostały dobrze przebadane u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą, brakuje danych dotyczących wpływu hamowania SGLT2 na parametry moczu, zwłaszcza na parametry wpływające na tworzenie się kamieni nerkowych wskaźnik. Ponadto, zgodnie z naszą wiedzą, nie przeprowadzono dotychczas żadnych badań z inhibitorami SGLT2 w kamicy nerkowej.

Co ciekawe, w zbiorczych analizach badań fazy I, II i III częstość występowania kamieni nerkowych była o 30-50% niższa u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 lub 25 mg w porównaniu z placebo. Nie przedstawiono jednak szczegółowych analiz zdarzeń związanych z kamicą nerkową w badaniach dotyczących skuteczności empagliflozyny. Zgłoszone częstości występowania kamieni kamiczych w tych zbiorczych badaniach empagliflozyny (0,5 - 1/100 osobolat) są podobne do obserwowanych u osób z cukrzycą w trzech dużych prospektywnych kohortach amerykańskich (Nurses' Health Study I, Nurses' Badanie uzupełniające pracowników służby zdrowia. Natomiast częstość występowania kamieni jest znacznie (10-100-krotnie) wyższa u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie. RCT testujące środki dietetyczne lub farmakologiczne w zapobieganiu nawrotom zazwyczaj obejmowały pacjentów z częstością występowania kamieni między 20 a 200 zdarzeń/100 osobolat.

Podsumowując, inhibitory SGLT2 stanowią obiecującą nową klasę leków dla osób tworzących kamienie nerkowe. Osoby tworzące kamienie nerkowe prawdopodobnie odniosą korzyści z metabolicznych i sercowo-naczyniowych skutków hamowania SGLT2. Ponadto inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać tempo powstawania kamieni. Na podstawie dotychczasowych ogólnych doświadczeń wydaje się, że empagliflozyna ma zdecydowanie najkorzystniejszy profil działań niepożądanych. Oczywiście istnieje pilna potrzeba badań klinicznych nad inhibitorami SGLT2 w kamicy nerkowej.