Влияние ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина на перенасыщение мочи у пациентов с камнями в почках (SWEETSTONE)

Камни в почках – глобальная эпидемия, связанная с ожирением и диабетом

Камни в почках являются всемирной проблемой здравоохранения с текущим пожизненным риском ~ 18,8% у мужчин и ~ 9,4% у женщин в западных цивилизациях. Частота рецидивов высока, до 40 % и 75 % через 5 и 10 лет соответственно. Госпитализация, операции и потеря рабочего времени, связанные с камнями в почках, приводят к огромным расходам на здравоохранение. Хотя почечнокаменная болезнь традиционно считается изолированным заболеванием почек, имеются неопровержимые доказательства того, что на самом деле это системное заболевание. Артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, подагрический диатез, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек и низкая костная масса гораздо чаще встречаются у лиц с мочекаменной болезнью, чем у некамнеобразователей. В настоящее время неизвестно, является ли мочекаменная болезнь причиной этого сопутствующего заболевания как такового или является следствием тех же основных состояний, которые приводят к этим заболеваниям и камням в почках. Однако очевидно, что эти сопутствующие заболевания вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность, связанные с камнями.

Сильная, положительная и независимая связь индекса массы тела (ИМТ) с мочекаменной болезнью хорошо известна. Величина повышенного риска больше у женщин, чем у мужчин. В дополнение к ИМТ значительное увеличение веса также связано с повышенным риском развития симптоматической мочекаменной болезни в будущем. В последние десятилетия распространенность как мочекаменной болезни, так и ожирения значительно возросла, независимо от возраста, пола и расы. В больших поперечных анализах распространенность как симптоматических, так и бессимптомных камней в почках увеличивалась пропорционально количеству присутствующих признаков метаболического синдрома. И кальциевые, и уратно-кислые камни связаны с ожирением, но соотношение кальциевых и уратно-кислых камней ниже у пациентов с ожирением по сравнению с не страдающими ожирением камнеобразующими, что свидетельствует о непропорциональном увеличении заболеваемости мочекислыми камнями при ожирении. Абсолютная экскреция с мочой стимуляторов камнеобразования (кальций, фосфат, оксалат и мочевая кислота), а также степень перенасыщения мочи оксалатом кальция и мочевой кислотой увеличиваются у лиц с ожирением. Кроме того, существует хорошо задокументированная отрицательная связь ИМТ с рН мочи как у пациентов с камнями, так и у пациентов без камней, а низкий уровень рН мочи является основным фактором образования камней из мочевой кислоты. Последнее может быть объяснено резистентностью к инсулину, которая влияет на образование почечного аммония прямым и косвенным механизмом. В отличие от рН мочи, экскреция кальция с мочой (основной фактор образования кальциевых камней) не связана с ИМТ независимо, а связана с другими факторами, которые, как известно, влияют на экскрецию кальция с мочой (например, вторичным по отношению к повышенному потреблению натрия и животного белка).

Перенасыщение – причина образования камней в почках

Перенасыщение, присутствие вещества в растворе в концентрации, превышающей его собственную растворимость, является движущей силой кристаллизации и, следовательно, образования камней в почках. Соответствующие перенасыщения при мочекаменной болезни у людей включают оксалат кальция, брушит (фосфат кальция) и мочевую кислоту. При пересыщении 1 образуются кристаллы. Мочевая перенасыщенность, рассчитанная из амбулаторных 24-часовых сборов мочи, точно отражает долгосрочные средние значения перенасыщения в моче и сильно коррелирует с составом почечных камней, встречающимся у отдельных почечнокаменных образований. Лечение, которое уменьшило количество камней в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), сильно коррелирует со снижением перенасыщения мочи. Недавний анализ крупного 5-летнего РКИ с камнями в почках показал, что уже через 1 неделю после рандомизации каждые 10 % снижения перенасыщения мочи оксалатом кальция по сравнению с исходным уровнем были связаны с 8 % снижением риска рецидива камней во время последующего наблюдения. .

Ингибиторы SGLT2 - перспективный новый класс препаратов для лечения камней в почках

Ингибиторы изоформы 2 котранспортера натрия/глюкозы (SLC5A2 или SGLT2) относятся к новому классу пероральных гипогликемических препаратов. SGLT2 находится в мембране щеточной каймы клеток проксимальных канальцев в почках и реабсорбирует около 90% глюкозы, отфильтрованной в клубочках. Ингибиторы SGLT2 блокируют физиологическую реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах из клубочкового фильтрата, вызывая тем самым значительную глюкозурию, сопровождающуюся снижением уровня глюкозы в крови. Эмпаглифлозин, клинически наиболее изученный ингибитор SGLT2 на сегодняшний день, снижает сердечно-сосудистую смертность, смертность от любой причины, частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, снижение СКФ и потребность в заместительной почечной терапии у пациентов с диабетом 2 типа. Некоторые из этих результатов также наблюдались с двумя другими ингибиторами SGLT2, канаглифлозином и дапаглифлозином, в крупных исследованиях исходов. Благодаря своему уникальному способу действия ингибиторы SGLT2 вызывают потерю веса, снижают артериальное давление и увеличивают объем мочи, что является очень эффективной мерой для уменьшения рецидива образования камней. Благодаря многообещающим результатам РКИ, ингибиторы SGLT2 в настоящее время широко тестируются у людей, не страдающих диабетом, например. для лечения сердечной недостаточности, недиабетической болезни почек, артериальной гипертензии или ожирения (www.clinicaltrials.gov). Плейотропные полезные эффекты делают ингибиторы SGLT2 также очень привлекательным классом препаратов для лиц, формирующих камни в почках, которые часто страдают одновременно артериальной гипертензией, ХБП, ожирением и диабетом.

Влияние ингибиторов SGLT2 на переломы костей, минеральный обмен и образование камней в почках

Терапия ингибиторами SGLT2 в качестве монотерапии или в качестве дополнения к различным сахароснижающим препаратам обычно хорошо переносится. Повышенная частота генитальных инфекций и (хотя и редко) эугликемический кетоацидоз являются известными побочными эффектами этого нового класса лекарств. Последний в основном наблюдается у диабетиков I типа и реже у диабетиков II типа. Насколько нам известно, о случаях эугликемического кетоацидоза у лиц без диабета, получавших ингибиторы SGLT2, не сообщалось.

В крупном исследовании результатов применения канаглифлозина CANVAS было отмечено увеличение частоты ампутаций нижних конечностей. Об этом побочном эффекте не сообщалось при применении других ингибиторов SGLT2. Кроме того, как канаглифлозин, так и дапаглифлозин были связаны с повышенным риском переломов костей по сравнению с плацебо. В краткосрочном исследовании на здоровых добровольцах канаглифлозин повышал уровень фосфата в сыворотке, фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и паратиреоидный гормон (ПТГ) в плазме, а также снижал уровень 1,25-дигидроксивитамина D. Аналогичные результаты были получены у лиц с диабетом, получавших лечение. с дапаглифлозином. Напротив, объединенные анализы исследований фазы I, II и III пациентов с диабетом 2 типа, получавших эмпаглифлозин, охватывающие > 15 000 пациенто-лет воздействия, не выявили повышенной частоты переломов костей, изменений электролитов крови, ПТГ, 25 -дигидроксивитамин D или маркеры метаболизма костной ткани.

В то время как параметры электролитного и минерального обмена крови у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, хорошо изучены у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом, данных о влиянии ингибирования SGLT2 на параметры мочи, особенно на параметры, влияющие на образование камней в почках, недостаточно. ставка. Кроме того, насколько нам известно, до сих пор не проводилось исследований с ингибиторами SGLT2 у пациентов с камнями в почках.

Интересно, что при объединенном анализе исследований фазы I, II и III частота возникновения камней в почках, как правило, была на 30–50 % ниже у пациентов, принимавших 10 или 25 мг эмпаглифлозина, по сравнению с плацебо. Тем не менее, детальный анализ случаев возникновения камней в почках в исследованиях исходов эмпаглифлозина не проводился. Зарегистрированная частота возникновения камней в этих объединенных исследованиях эмпаглифлозина (0,5–1/100 человеко-лет) аналогична той, которая наблюдалась у лиц с диабетом в трех крупных проспективных когортах США (исследование здоровья медсестер I, исследование здоровья медсестер II и исследование здоровья медсестер II). Последующее исследование медицинских работников. Напротив, частота возникновения камней значительно (в 10-100 раз) выше у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе. РКИ, в которых тестировались диетические или фармакологические меры для предотвращения рецидивов, обычно включали пациентов с частотой возникновения камней от 20 до 200 случаев на 100 человеко-лет.

Таким образом, ингибиторы SGLT2 представляют собой многообещающий новый класс препаратов для лечения камней в почках. Люди, образующие камни в почках, вероятно, получат выгоду от метаболических и сердечно-сосудистых эффектов ингибирования SGLT2. Кроме того, ингибиторы SGLT2 могут снижать скорость образования камней. Основываясь на общем опыте, эмпаглифлозин, по-видимому, имеет наиболее благоприятный профиль побочных эффектов. Ясно, что существует острая необходимость в клинических исследованиях ингибиторов SGLT2 у пациентов с камнями в почках.