Impacto del inhibidor de SGLT2 Empagliflozina en las sobresaturaciones urinarias en formadores de cálculos renales (SWEETSTONE)

Cálculos renales: una epidemia mundial asociada con la obesidad y la diabetes

Los cálculos renales son un problema de salud mundial con un riesgo actual de por vida de ~18,8 % en hombres y ~9,4 % en mujeres en las civilizaciones occidentales. Las tasas de recurrencia son altas, hasta un 40 % y un 75 % a los 5 y 10 años, respectivamente. Las hospitalizaciones, las cirugías y el tiempo de trabajo perdido asociado con los cálculos renales provocan enormes gastos relacionados con la atención médica. Aunque la enfermedad de cálculos renales se considera tradicionalmente un trastorno renal aislado, existe evidencia abrumadora de que, de hecho, es una enfermedad sistémica. La hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes mellitus, la diátesis gotosa, la dislipidemia, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad renal crónica y la baja masa ósea son mucho más frecuentes en los formadores de cálculos renales que en los no formadores de cálculos. Actualmente se desconoce si la enfermedad de los cálculos es una causa de esta comorbilidad per se o si es una consecuencia de las mismas condiciones subyacentes que conducen a estos trastornos y cálculos renales. Claramente, sin embargo, estas comorbilidades contribuyen significativamente a la morbilidad y mortalidad relacionadas con los cálculos.

La asociación fuerte, positiva e independiente del Índice de Masa Corporal (IMC) con la enfermedad de cálculos renales está bien establecida. La magnitud del aumento del riesgo es mayor en las mujeres que en los hombres. Además del IMC, el aumento significativo de peso también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cálculos renales sintomáticos en el futuro. En las últimas décadas, la prevalencia tanto de la enfermedad de cálculos renales como de la obesidad aumentó significativamente, independientemente de la edad, el sexo y la raza. En grandes análisis transversales, la prevalencia de cálculos renales sintomáticos y asintomáticos aumentó proporcionalmente con el número de características del síndrome metabólico presentes. Tanto los cálculos de calcio como los de ácido úrico están asociados con la obesidad, pero la proporción de cálculos de calcio y de ácido úrico es menor en los obesos en comparación con los no obesos que forman cálculos, lo que sugiere un aumento desproporcionado de la enfermedad de cálculos de ácido úrico en la obesidad. Las tasas absolutas de excreción urinaria de los promotores de la formación de cálculos (calcio, fosfato, oxalato y ácido úrico), así como las tasas de sobresaturación urinaria de oxalato de calcio y ácido úrico, aumentan en individuos obesos. Además, existe una asociación negativa bien documentada del IMC con el pH urinario tanto en los formadores de cálculos como en los no formadores de cálculos, y el pH urinario bajo es el principal impulsor de la formación de cálculos de ácido úrico. Esto último puede explicarse por la resistencia a la insulina que afecta la generación de amonio renal por mecanismos directos e indirectos. En contraste con el pH urinario, la excreción urinaria de calcio (el principal impulsor de la formación de cálculos de calcio) no se asocia de forma independiente con el IMC, sino que se debe a otros factores que se sabe que afectan la excreción urinaria de calcio (p. secundario al aumento de la ingesta de sodio y proteína animal).

Supersaturación: impulsor de la formación de cálculos renales

La sobresaturación, la presencia de un material en solución en una concentración superior a su propia solubilidad, es la fuerza impulsora de la cristalización y, por lo tanto, de la formación de cálculos renales. Las sobresaturaciones relevantes para la enfermedad de cálculos renales en humanos incluyen oxalato de calcio, brushita (fosfato de calcio) y ácido úrico. A una sobresaturación de 1, se forman cristales. Las sobresaturaciones urinarias calculadas a partir de recolecciones ambulatorias de orina de 24 horas reflejan con precisión los valores de sobresaturación promedio a largo plazo en la orina y están altamente correlacionadas con la composición de cálculos renales encontrada en el formador de cálculos renales individual. Los tratamientos que redujeron los eventos de cálculos en los ensayos controlados aleatorios (ECA) están altamente correlacionados con reducciones en las sobresaturaciones urinarias. Un análisis reciente de un gran ECA de 5 años sobre cálculos renales reveló que tan pronto como 1 semana después de la aleatorización, cada 10 % de reducción de la sobresaturación de oxalato de calcio en la orina desde el inicio se asoció con una reducción del 8 % en el riesgo de recurrencia de cálculos durante el seguimiento .

Inhibidores de SGLT2: una nueva clase de fármaco prometedora para los formadores de cálculos renales

Los inhibidores de la isoforma 2 del cotransportador de sodio/glucosa (SLC5A2 o SGLT2) pertenecen a una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes orales. SGLT2 reside en la membrana del borde en cepillo de las células tubulares proximales en el riñón y reabsorbe ~90 % de la glucosa filtrada en el glomérulo. Los inhibidores de SGLT2 bloquean la reabsorción fisiológica de glucosa en el túbulo proximal del filtrado glomerular, lo que induce una glucosuria significativa acompañada de una reducción de los niveles de glucosa en sangre. La empagliflozina, el inhibidor de SGLT2 clínicamente mejor caracterizado hasta la fecha, disminuye la mortalidad cardiovascular, la muerte por cualquier causa, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, la disminución de la TFG y la necesidad de terapia de reemplazo renal en pacientes con diabetes tipo 2. Algunos de estos hallazgos también se observaron con otros dos inhibidores de SGLT2, canagliflozina y dapagliflozina, en estudios de resultados amplios. Debido a su modo de acción único, los inhibidores de SGLT2 inducen la pérdida de peso, disminuyen la presión arterial y aumentan el volumen urinario, siendo esta última una medida muy eficaz para reducir la recurrencia de cálculos. Impulsados ​​por resultados prometedores en ECA, los inhibidores de SGLT2 actualmente se prueban ampliamente en no diabéticos, p. para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, enfermedad renal no diabética, hipertensión arterial u obesidad (www.clinicaltrials.gov). Los efectos benéficos pleiotrópicos hacen que los inhibidores de SGLT2 también sean una clase muy atractiva de fármacos para los formadores de cálculos renales, que a menudo padecen hipertensión arterial, ERC, obesidad y diabetes de manera concomitante.

Efecto de los inhibidores de SGLT2 en fracturas óseas, metabolismo mineral y eventos de cálculos renales

La terapia con inhibidores de SGLT2 como monoterapia o terapia adicional a varios agentes reductores de glucosa generalmente se tolera bien. Una mayor incidencia de infecciones genitales y (aunque rara) cetoacidosis euglucémica son efectos secundarios conocidos de esta nueva clase de medicamentos. Este último se observa principalmente en diabéticos tipo I y con menor frecuencia en diabéticos tipo II. Hasta donde sabemos, no se han informado casos de cetoacidosis euglucémica en personas sin diabetes tratadas con inhibidores de SGLT2.

En el gran estudio de resultados de canagliflozina CANVAS, se observó un aumento en la incidencia de amputaciones de las extremidades inferiores. Este efecto adverso no se ha informado con otros inhibidores de SGLT2. Además, tanto la canagliflozina como la dapagliflozina se han asociado con un mayor riesgo de fracturas óseas en comparación con el placebo. En un estudio a corto plazo en voluntarios sanos, la canagliflozina aumentó el fosfato sérico, el factor de crecimiento de fibroblastos plasmáticos 23 (FGF23) y la hormona paratiroidea plasmática (PTH) y disminuyó el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D. Se obtuvieron resultados similares en individuos con diabetes tratados con dapagliflozina. Por el contrario, los análisis combinados de los ensayos de fase I, II y III de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con empagliflozina que incluyeron > 15 000 años-paciente de exposición no revelaron un aumento en la tasa de fracturas óseas, alteraciones de los electrolitos sanguíneos, PTH, 25 -dihidroxivitamina D o marcadores de recambio óseo.

Si bien los parámetros del metabolismo de electrolitos y minerales en sangre en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 han sido bien estudiados en voluntarios sanos y pacientes con diabetes, faltan datos sobre el impacto de la inhibición de SGLT2 en los parámetros urinarios, especialmente en los parámetros que influyen en la formación de cálculos renales. Velocidad. Además, hasta donde sabemos, hasta el momento no se han realizado estudios con inhibidores de SGLT2 en formadores de cálculos renales.

Curiosamente, en los análisis combinados de los ensayos de fase I, II y III, la tasa de acontecimientos de cálculos renales tendió a ser un 30-50 % más baja en pacientes tratados con 10 o 25 mg de empagliflozina frente a placebo. Sin embargo, no se informaron análisis detallados de los eventos de cálculos renales en los ensayos de resultados de empagliflozina. Las tasas de eventos de cálculos notificadas en estos ensayos combinados de empagliflozina (0,5 - 1/100 años-persona) son similares a las observadas en personas con diabetes en tres grandes cohortes prospectivas de EE. UU. (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II y the Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud. Por el contrario, las tasas de eventos de cálculos son considerablemente (10 a 100 veces) más altas en pacientes con antecedentes de enfermedad de cálculos renales. Los ECA que probaron medidas dietéticas o farmacológicas para la prevención de la recurrencia generalmente incluyeron pacientes con tasas de eventos de cálculos entre 20 y 200 eventos/100 años-persona.

En resumen, los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de fármacos prometedora para los formadores de cálculos renales. Es probable que los formadores de cálculos renales se beneficien de los efectos metabólicos y cardiovasculares de la inhibición de SGLT2. Además, los inhibidores de SGLT2 pueden disminuir la tasa de formación de cálculos. Según la experiencia general hasta el momento, la empagliflozina parece tener, con mucho, el perfil de efectos secundarios más favorable. Claramente, existe una gran necesidad de estudios clínicos con inhibidores de SGLT2 en formadores de cálculos renales.