Impacto do Inibidor SGLT2 Empagliflozina nas Supersaturações Urinárias em Formadores de Cálculos Renais (SWEETSTONE)

Pedras nos rins - uma epidemia global associada à obesidade e diabetes

Os cálculos renais são um problema de saúde mundial com um risco atual de cerca de 18,8% em homens e cerca de 9,4% em mulheres nas civilizações ocidentais. As taxas de recorrência são altas, até 40% e 75% em 5 e 10 anos, respectivamente. Hospitalizações, cirurgias e perda de tempo de trabalho associadas a cálculos renais causam enormes gastos relacionados à saúde. Embora a litíase renal seja tradicionalmente considerada um distúrbio renal isolado, há evidências contundentes de que é, de fato, uma doença sistêmica. Hipertensão arterial, obesidade, diabetes mellitus, diátese gotosa, dislipidemia, doença cardiovascular, doença renal crônica e baixa massa óssea são muito mais prevalentes em formadores de cálculos renais do que em não formadores de cálculos. Atualmente, não se sabe se a doença calculosa é uma causa dessa comorbidade per se ou se é uma consequência das mesmas condições subjacentes que levam a esses distúrbios e cálculos renais. Claramente, no entanto, essas comorbidades contribuem significativamente para a morbidade e mortalidade relacionadas ao cálculo.

A associação forte, positiva e independente do Índice de Massa Corporal (IMC) com cálculos renais está bem estabelecida. A magnitude do aumento do risco é maior nas mulheres do que nos homens. Além do IMC, o ganho de peso significativo também está associado a um maior risco de desenvolver cálculos renais sintomáticos no futuro. Nas últimas décadas, a prevalência de cálculos renais e obesidade aumentou significativamente, independentemente da idade, sexo e raça. Em grandes análises transversais, a prevalência de cálculos renais sintomáticos e assintomáticos aumentou proporcionalmente com o número de características da síndrome metabólica presentes. Tanto os cálculos de cálcio quanto os de ácido úrico estão associados à obesidade, mas a proporção de cálculos de cálcio para cálculos de ácido úrico é menor em obesos em comparação com não-obesos formadores de cálculos, sugerindo um aumento desproporcional da doença de cálculos de ácido úrico na obesidade. As taxas de excreção urinária absoluta de promotores da formação de cálculos (cálcio, fosfato, oxalato e ácido úrico), bem como as taxas de supersaturação urinária para oxalato de cálcio e ácido úrico são aumentadas em indivíduos obesos. Além disso, existe uma associação negativa bem documentada do IMC com o pH urinário em formadores e não formadores de cálculos, e o baixo pH urinário é o principal fator da formação de cálculos de ácido úrico. Esta última pode ser explicada pela resistência à insulina que afeta a geração de amônia renal por mecanismos diretos e indiretos. Em contraste com o pH urinário, a excreção urinária de cálcio (o principal fator para a formação de cálculos de cálcio) não está independentemente associada ao IMC, mas sim devido a outros fatores conhecidos por afetar a excreção urinária de cálcio (p. secundário ao aumento da ingestão de sódio e proteína animal).

Supersaturação - impulsionador da formação de cálculos renais

A supersaturação, a presença de um material em solução em uma concentração acima de sua própria solubilidade, é a força motriz para a cristalização e, portanto, a formação de cálculos renais. As supersaturações relevantes para a doença de cálculos renais em humanos incluem oxalato de cálcio, brushite (fosfato de cálcio) e ácido úrico. Em uma supersaturação 1, os cristais se formam. As supersaturações urinárias calculadas a partir de coletas ambulatoriais de urina de 24 horas refletem com precisão os valores médios de supersaturação de longo prazo na urina e estão altamente correlacionadas com a composição do cálculo renal encontrado no formador de cálculo renal individual. Os tratamentos que reduziram os eventos de cálculos em ensaios controlados randomizados (RCTs) estão altamente correlacionados com reduções nas supersaturações urinárias. Uma análise recente de um grande ECR de cálculos renais de 5 anos revelou que, já 1 semana após a randomização, cada redução de 10% na supersaturação urinária de oxalato de cálcio desde o início foi associada a uma redução de 8% no risco de recorrência de cálculos durante o acompanhamento .

Inibidores de SGLT2 - uma nova classe promissora de medicamentos para formadores de cálculos renais

Os inibidores da isoforma 2 do cotransportador sódio/glicose (SLC5A2 ou SGLT2) pertencem a uma nova classe de hipoglicemiantes orais. O SGLT2 reside na membrana da borda em escova das células tubulares proximais no rim e reabsorve aproximadamente 90% da glicose filtrada no glomérulo. Os inibidores de SGLT2 bloqueiam a reabsorção fisiológica de glicose no túbulo proximal do filtrado glomerular, induzindo assim glicosúria significativa acompanhada por uma redução dos níveis de glicose no sangue. A empagliflozina, o inibidor de SGLT2 clinicamente melhor caracterizado até o momento, diminui a mortalidade cardiovascular, morte por qualquer causa, hospitalizações por insuficiência cardíaca, declínio da TFG e necessidade de terapia renal substitutiva em pacientes com diabetes tipo 2. Alguns desses achados também foram observados com dois outros inibidores de SGLT2, canagliflozina e dapagliflozina, em grandes estudos de resultados. Devido ao seu modo de ação único, os inibidores de SGLT2 induzem perda de peso, diminuição da pressão arterial e aumento do volume urinário, sendo esta última uma medida muito eficaz para reduzir a recorrência de cálculo. Impulsionados por resultados promissores em RCTs, os inibidores de SGLT2 são atualmente amplamente testados em não diabéticos, por exemplo. para o tratamento de insuficiência cardíaca, doença renal não diabética, hipertensão arterial ou obesidade (www.clinicaltrials.gov). Os efeitos benéficos pleiotrópicos tornam os inibidores de SGLT2 também uma classe muito atraente de medicamentos para formadores de cálculos renais, que muitas vezes sofrem concomitantemente de hipertensão arterial, DRC, obesidade e diabetes.

Efeito dos inibidores de SGLT2 em fraturas ósseas, metabolismo mineral e eventos de cálculos renais

A terapia com inibidores de SGLT2 como monoterapia ou terapia complementar a vários agentes redutores de glicose geralmente é bem tolerada. Uma incidência aumentada de infecções genitais e (embora rara) cetoacidose euglicêmica são efeitos colaterais conhecidos dessa nova classe de medicamentos. Este último é observado principalmente em diabéticos tipo I e menos frequentemente em diabéticos tipo II. Até onde sabemos, nenhum caso de cetoacidose euglicêmica em indivíduos sem diabetes tratados com inibidores de SGLT2 foi relatado.

No grande estudo de resultados da canagliflozina, CANVAS, observou-se um aumento na incidência de amputações de membros inferiores. Este efeito adverso não foi relatado com outros inibidores de SGLT2. Além disso, tanto a canagliflozina quanto a dapagliflozina foram associadas a um risco aumentado de fraturas ósseas em comparação com o placebo. Em um estudo de curto prazo em voluntários saudáveis, a canagliflozina aumentou o fosfato sérico, o fator de crescimento plasmático de fibroblastos 23 (FGF23) e o hormônio paratireóideo (PTH) plasmático e diminuiu o nível de 1,25-di-hidroxivitamina D. Resultados semelhantes foram obtidos em indivíduos com diabetes tratados com dapagliflozina. Em contraste, análises combinadas de estudos de fase I, II e III de pacientes com diabetes tipo 2 tratados com empagliflozina abrangendo > 15.000 pacientes-ano de exposição não revelaram aumento da taxa de fraturas ósseas, alterações de eletrólitos sanguíneos, PTH, 25 -diidroxivitamina D ou marcadores de renovação óssea.

Embora os parâmetros do metabolismo de eletrólitos e minerais no sangue em pacientes tratados com inibidores de SGLT2 tenham sido bem estudados em voluntários saudáveis ​​e pacientes com diabetes, há uma falta de dados sobre o impacto da inibição de SGLT2 em parâmetros urinários, especialmente em parâmetros que influenciam a formação de cálculos renais avaliar. Além disso, até o momento, nenhum estudo foi realizado com inibidores de SGLT2 em formadores de cálculos renais.

Curiosamente, em análises agrupadas dos estudos de fase I, II e III, a taxa de eventos de cálculos renais tendeu a ser 30-50% menor em pacientes tratados com 10 ou 25 mg de empagliflozina versus placebo. No entanto, não foram relatadas análises detalhadas para eventos de cálculos renais em estudos de resultado de empagliflozina. As taxas relatadas de eventos calculosos nesses estudos agrupados de empagliflozina (0,5 - 1/100 pessoas-ano) são semelhantes às observadas em indivíduos com diabetes em três grandes coortes prospectivas dos EUA (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II e the Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde. Por outro lado, as taxas de ocorrência de cálculos são consideravelmente (10 a 100 vezes) mais altas em pacientes com histórico de litíase renal. RCTs testando medidas dietéticas ou farmacológicas para prevenção de recorrência normalmente incluíam pacientes com taxas de eventos de cálculo entre 20 e 200 eventos/100 pessoas-ano.

Em resumo, os inibidores de SGLT2 representam uma nova classe de drogas promissora para formadores de cálculos renais. É provável que os formadores de cálculos renais se beneficiem dos efeitos metabólicos e cardiovasculares da inibição do SGLT2. Além disso, os inibidores de SGLT2 podem diminuir a taxa de formação de cálculos. Com base na experiência geral até agora, a empagliflozina parece ter, de longe, o perfil de efeitos colaterais mais favorável. Claramente, há uma extrema necessidade de estudos clínicos com inibidores de SGLT2 em formadores de cálculos renais.