Effekten av SGLT2-hämmaren Empagliflozin på urinövermättnad i njurstensbildare (SWEETSTONE)

Njursten - en global epidemi förknippad med fetma och diabetes

Njursten är ett globalt hälsoproblem med en livstidsrisk på ~18,8 % hos män och ~9,4 % hos kvinnor i västerländska civilisationer. Återfallsfrekvensen är hög, upp till 40 % och 75 % vid 5 respektive 10 år. Sjukhusinläggningar, operationer och förlorad arbetstid i samband med njursten orsakar enorma sjukvårdsrelaterade utgifter. Även om njurstenssjukdom traditionellt anses vara en isolerad njursjukdom, finns det överväldigande bevis för att det i själva verket är en systemisk sjukdom. Arteriell hypertoni, fetma, diabetes mellitus, giktig diates, dyslipidemi, hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom och låg benmassa är mycket vanligare hos njurstensbildare än hos icke-stensbildare. Det är för närvarande okänt om stensjukdom är en orsak till denna samsjuklighet i sig eller om det är en konsekvens av samma underliggande tillstånd som leder till dessa sjukdomar och njursten. Det är dock uppenbart att dessa samsjukligheter väsentligt bidrar till stenrelaterad sjuklighet och dödlighet.

Den starka, positiva och oberoende associeringen av Body Mass Index (BMI) med njurstenssjukdom är väl etablerad. Omfattningen av den ökade risken är större hos kvinnor än hos män. Utöver BMI är betydande viktökning också förknippad med en större risk att utveckla symptomatisk njurstenssjukdom i framtiden. Under de senaste decennierna har förekomsten av både njurstenssjukdom och fetma ökat markant, oavsett ålder, kön och ras. I stora tvärsnittsanalyser ökade prevalensen av både symtomatiska och asymtomatiska njurstenar proportionellt med antalet förekommande särdrag av det metabola syndromet. Både kalcium- och urinsyrastenar är förknippade med fetma, men förhållandet mellan kalciumstenar och urinsyrastenar är lägre hos feta jämfört med icke-överviktiga stenbildare, vilket tyder på en oproportionerlig ökning av urinsyrastenssjukdom vid fetma. Absoluta urinutsöndringshastigheter av stenbildningspromotorer (kalcium, fosfat, oxalat och urinsyra) såväl som urinövermättnadsförhållanden för kalciumoxalat och urinsyra ökar hos överviktiga individer. Dessutom finns det ett väldokumenterat negativt samband mellan BMI och urin-pH i både stenbildare och icke-stenbildare, och lågt urin-pH är den främsta drivkraften för bildning av urinsyrasten. Det senare kan förklaras av insulinresistens som påverkar genereringen av renalt ammonium genom direkta och indirekta mekanismer. I motsats till urinens pH är urinkalciumutsöndring (den huvudsakliga drivkraften för bildning av kalciumsten) inte oberoende förknippad med BMI utan snarare på grund av andra faktorer som är kända för att påverka utsöndringen av kalcium i urinen (t. sekundärt till ökat natrium- och animaliskt proteinintag).

Övermättnad - drivkraft för bildning av njursten

Övermättnad, närvaron av ett material i lösning i en koncentration över dess egen löslighet, är drivkraften för kristallisation och därför njurstensbildning. Relevanta övermättningar för njurstenssjukdom hos människor inkluderar kalciumoxalat, brushit (kalciumfosfat) och urinsyra. Vid en övermättnad 1 bildas kristaller. Urinövermättnad beräknad från ambulatoriska 24-timmars urinsamlingar återspeglar exakt de långsiktiga genomsnittliga övermättnadsvärdena i urinen och är starkt korrelerade med njurstenssammansättningen som påträffas i den individuella njurstensbildaren. Behandlingar som minskade stenhändelser i randomiserade kontrollerade försök (RCT) är starkt korrelerade med minskningar av urinövermättnad. En nyligen genomförd analys av en stor 5-årig njurstens-RCT visade att så tidigt som 1 vecka efter randomisering var varje 10 % minskning av urinkalciumoxalatövermättnad från baslinjen associerad med en 8 % minskning av risken för återfall av sten under uppföljning .

SGLT2-hämmare - en lovande ny läkemedelsklass för njurstensbildare

Hämmare av natrium/glukos co-transportören isoform 2 (SLC5A2 eller SGLT2) tillhör en ny klass av orala hypoglykemiska läkemedel. SGLT2 finns i borstens kantmembran hos proximala tubulära celler i njuren och reabsorberar ~90 % av glukos som filtrerats vid glomerulus. SGLT2-hämmare blockerar den fysiologiska glukosreabsorptionen i den proximala tubuli från glomerulära filtratet, och inducerar därigenom betydande glukosuri åtföljd av en minskning av blodsockernivåerna. Empagliflozin, den hittills kliniskt bäst karakteriserade SGLT2-hämmaren, minskar kardiovaskulär mortalitet, dödsfall oavsett orsak, sjukhusinläggningar för hjärtsvikt, minskning av GFR och behov av njurersättningsterapi hos patienter med typ 2-diabetes. Vissa av dessa fynd observerades också med två andra SGLT2-hämmare kanagliflozin och dapagliflozin i stora resultatstudier. På grund av sitt unika verkningssätt inducerar SGLT2-hämmare viktminskning, sänker blodtrycket och ökar urinvolymen, det senare är en mycket effektiv åtgärd för att minska återfall av sten. Driven av lovande resultat i RCT, testas SGLT2-hämmare för närvarande brett hos icke-diabetiker t.ex. för behandling av hjärtsvikt, icke-diabetisk njursjukdom, arteriell hypertoni eller fetma (www.clinicaltrials.gov). De pleiotropa fördelaktiga effekterna gör SGLT2-hämmare också till en mycket attraktiv klass av läkemedel för njurstensbildare, som ofta samtidigt lider av arteriell hypertoni, CKD, fetma och diabetes.

Effekt av SGLT2-hämmare på benfrakturer, mineralmetabolism och njurstenshändelser

Behandling med SGLT2-hämmare som monoterapi eller tilläggsterapi till olika glukossänkande medel tolereras i allmänhet väl. En ökad förekomst av genitalinfektioner och (även om det är sällsynt) euglykemisk ketoacidos är kända biverkningar av denna nya klass av mediciner. Det senare observeras främst hos typ I-diabetiker och mer sällan hos typ II-diabetiker. Så vitt vi vet har inga fall av euglykemisk ketoacidos rapporterats hos individer utan diabetes behandlade med SGLT2-hämmare.

I den stora utfallsstudien CANVAS med kanagliflozin noterades en ökad förekomst av amputationer av nedre extremiteter. Denna biverkning har inte rapporterats med andra SGLT2-hämmare. Dessutom har både kanagliflozin och dapagliflozin associerats med en ökad risk för benfrakturer jämfört med placebo. I en korttidsstudie på friska frivilliga, ökade kanagliflozin serumfosfat, plasmafibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23) och plasma paratyreoideahormon (PTH) och minskade nivån av 1,25-dihydroxivitamin D. Liknande resultat erhölls hos individer med diabetes behandlade med dapagliflozin. Däremot visade poolade analyser av fas I-, II- och III-studier av patienter med typ 2-diabetes behandlade med empagliflozin som omfattade > 15 000 patientår av exponering inte en ökad frekvens av benfrakturer, förändringar av blodelektrolyter, PTH, 25 -dihydroxivitamin D eller benomsättningsmarkörer.

Även om parametrar för blodets elektrolyt- och mineralmetabolism hos patienter som behandlats med SGLT2-hämmare har studerats väl hos friska frivilliga och patienter med diabetes, finns det en brist på data om inverkan av SGLT2-hämning på urinparametrar, särskilt på parametrar som påverkar bildningen av njursten Betygsätta. Såvitt vi vet har inga studier hittills utförts med SGLT2-hämmare i njurstensbildare.

Intressant nog, i poolade analyser av fas I, II och III-studier, tenderade frekvensen av njurstenshändelser att vara 30-50 % lägre hos patienter som behandlades med 10 eller 25 mg empagliflozin jämfört med placebo. Detaljerade analyser för njurstenshändelser i empagliflozinutfallsstudier har dock inte rapporterats. Rapporterade stenhändelser i dessa poolade empagliflozinstudier (0,5 - 1/100 personår) liknar vad som har observerats hos individer med diabetes i tre stora prospektiva amerikanska kohorter (Nurses' Health Study I, the Nurses' Health Study II och Uppföljningsstudie för vårdpersonal. Däremot är frekvensen av stenhändelser avsevärt (10-100 gånger) högre hos patienter med en historia av njurstenssjukdom. RCT:er som testade kost- eller farmakologiska åtgärder för att förebygga återfall inkluderade vanligtvis patienter med stenhändelser mellan 20 och 200 händelser/100 personår.

Sammanfattningsvis representerar SGLT2-hämmare en lovande ny läkemedelsklass för njurstensbildare. Njurstensbildare kommer sannolikt att dra nytta av de metaboliska och kardiovaskulära effekterna av SGLT2-hämning. Dessutom kan SGLT2-hämmare minska stenbildningshastigheten. Baserat på den övergripande erfarenheten hittills verkar empagliflozin ha den överlägset mest fördelaktiga biverkningsprofilen. Det är uppenbart att det finns ett stort behov av kliniska studier med SGLT2-hämmare i njurstensbildare.