Einfluss des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin auf die Übersättigung des Urins bei Nierensteinbildnern (SWEETSTONE)

Nierensteine ​​- eine globale Epidemie im Zusammenhang mit Fettleibigkeit und Diabetes

Nierensteine ​​sind ein weltweites Gesundheitsproblem mit einem aktuellen Lebenszeitrisiko von ~18,8 % bei Männern und ~9,4 % bei Frauen in westlichen Zivilisationen. Die Rezidivraten sind hoch, bis zu 40 % bzw. 75 % nach 5 bzw. 10 Jahren. Krankenhausaufenthalte, Operationen und Arbeitsausfälle im Zusammenhang mit Nierensteinen verursachen enorme Gesundheitsausgaben. Obwohl die Nierensteinerkrankung traditionell als isolierte Nierenerkrankung angesehen wird, gibt es überwältigende Beweise dafür, dass es sich tatsächlich um eine systemische Erkrankung handelt. Arterielle Hypertonie, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Gichtdiathese, Dyslipidämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenerkrankungen und geringe Knochenmasse sind bei Nierensteinbildnern viel häufiger als bei Nicht-Steinbildnern. Derzeit ist nicht bekannt, ob die Steinkrankheit per se eine Ursache für diese Komorbidität ist oder ob sie eine Folge derselben Grunderkrankungen ist, die zu diesen Erkrankungen und Nierensteinen führen. Diese Komorbiditäten tragen jedoch eindeutig wesentlich zur steinbedingten Morbidität und Mortalität bei.

Die starke, positive und unabhängige Assoziation des Body-Mass-Index (BMI) mit Nierensteinerkrankungen ist gut belegt. Das Ausmaß des erhöhten Risikos ist bei Frauen größer als bei Männern. Neben dem BMI ist auch eine signifikante Gewichtszunahme mit einem höheren Risiko verbunden, in Zukunft eine symptomatische Nierensteinerkrankung zu entwickeln. In den letzten Jahrzehnten hat die Prävalenz sowohl von Nierensteinerkrankungen als auch von Adipositas unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse deutlich zugenommen. In großen Querschnittsanalysen stieg die Prävalenz sowohl symptomatischer als auch asymptomatischer Nierensteine ​​proportional zur Anzahl der vorhandenen Merkmale des metabolischen Syndroms. Sowohl Kalzium- als auch Harnsäuresteine ​​werden mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht, aber das Verhältnis von Kalziumsteinen zu Harnsäuresteinen ist bei Fettleibigen geringer als bei nicht-fettleibigen Steinbildnern, was auf eine überproportionale Zunahme der Harnsäuresteinerkrankung bei Fettleibigkeit hindeutet. Die absoluten Ausscheidungsraten von Steinbildungsförderern (Calcium, Phosphat, Oxalat und Harnsäure) im Urin sowie die Übersättigungsverhältnisse im Urin für Calciumoxalat und Harnsäure sind bei adipösen Personen erhöht. Darüber hinaus gibt es eine gut dokumentierte negative Assoziation des BMI mit dem pH-Wert im Urin sowohl bei Steinbildnern als auch bei Nicht-Steinbildnern, und ein niedriger pH-Wert im Urin ist der Hauptgrund für die Bildung von Harnsäuresteinen. Letzteres kann durch Insulinresistenz erklärt werden, die die Bildung von renalem Ammonium durch direkte und indirekte Mechanismen beeinflusst. Im Gegensatz zum pH-Wert im Urin ist die Kalziumausscheidung im Urin (der Hauptgrund für die Bildung von Kalziumsteinen) nicht unabhängig mit dem BMI verbunden, sondern eher auf andere Faktoren zurückzuführen, von denen bekannt ist, dass sie die Kalziumausscheidung im Urin beeinflussen (z. sekundär zu einer erhöhten Aufnahme von Natrium und tierischem Eiweiß).

Übersättigung – Treiber der Nierensteinbildung

Übersättigung, das Vorhandensein eines Materials in Lösung in einer Konzentration oberhalb seiner eigenen Löslichkeit, ist die treibende Kraft für die Kristallisation und damit für die Bildung von Nierensteinen. Relevante Übersättigungen für die Nierensteinerkrankung beim Menschen sind Calciumoxalat, Brushit (Calciumphosphat) und Harnsäure. Bei einer Übersättigung von 1 bilden sich Kristalle. Die aus ambulanten 24-Stunden-Urinsammlungen berechneten Übersättigungen des Urins spiegeln genau die langfristigen durchschnittlichen Übersättigungswerte im Urin wider und korrelieren stark mit der Nierensteinzusammensetzung, die bei den einzelnen Nierensteinbildnern angetroffen wird. Behandlungen, die das Auftreten von Steinen in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) reduzierten, korrelierten stark mit der Reduzierung von Übersättigungen im Urin. Eine kürzlich durchgeführte Analyse einer großen 5-jährigen Nierenstein-RCT ergab, dass bereits 1 Woche nach der Randomisierung jede 10 %ige Verringerung der Calciumoxalat-Übersättigung im Urin gegenüber dem Ausgangswert mit einer 8 %igen Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Steinen während der Nachbeobachtung verbunden war .

SGLT2-Hemmer – eine vielversprechende neue Wirkstoffklasse für Nierensteinbildner

Inhibitoren der Natrium/Glukose-Cotransporter-Isoform 2 (SLC5A2 oder SGLT2) gehören zu einer neuen Klasse von oralen Antidiabetika. SGLT2 befindet sich in der Bürstensaummembran der proximalen Tubuluszellen in der Niere und reabsorbiert ~90 % der am Glomerulus gefilterten Glukose. SGLT2-Inhibitoren blockieren die physiologische Glukose-Reabsorption im proximalen Tubulus aus dem glomerulären Filtrat und induzieren dadurch eine signifikante Glukosurie, begleitet von einer Senkung des Blutzuckerspiegels. Empagliflozin, der bisher klinisch am besten charakterisierte SGLT2-Hemmer, verringert die kardiovaskuläre Mortalität, Todesfälle jeglicher Ursache, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, Abnahme der GFR und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Einige dieser Befunde wurden auch mit zwei anderen SGLT2-Inhibitoren, Canagliflozin und Dapagliflozin, in großen Outcome-Studien beobachtet. Aufgrund ihrer einzigartigen Wirkungsweise führen SGLT2-Hemmer zu Gewichtsverlust, senken den Blutdruck und erhöhen das Harnvolumen, wobei letzteres eine sehr wirksame Maßnahme zur Verringerung des Wiederauftretens von Steinen ist. Angetrieben von vielversprechenden Ergebnissen in RCTs werden SGLT2-Inhibitoren derzeit umfassend an Nichtdiabetikern getestet, z. zur Behandlung von Herzinsuffizienz, nicht-diabetischer Nierenerkrankung, arterieller Hypertonie oder Fettleibigkeit (www.clinicaltrials.gov). Die pleiotropen günstigen Wirkungen machen SGLT2-Hemmer auch zu einer sehr attraktiven Medikamentenklasse für Nierensteinbildner, die häufig gleichzeitig an arterieller Hypertonie, CKD, Adipositas und Diabetes leiden.

Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf Knochenbrüche, Mineralstoffwechsel und Nierensteinereignisse

Die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu verschiedenen blutzuckersenkenden Mitteln wird im Allgemeinen gut vertragen. Eine erhöhte Inzidenz von Genitalinfektionen und (wenn auch selten) euglykämische Ketoazidose sind bekannte Nebenwirkungen dieser neuen Klasse von Medikamenten. Letzteres wird hauptsächlich bei Typ-I-Diabetikern und seltener bei Typ-II-Diabetikern beobachtet. Nach unserem besten Wissen wurden keine Fälle von euglykämischer Ketoazidose bei Personen ohne Diabetes berichtet, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden.

In der großen Canagliflozin-Ergebnisstudie CANVAS wurde eine erhöhte Inzidenz von Amputationen der unteren Extremitäten festgestellt. Diese Nebenwirkung wurde bei anderen SGLT2-Inhibitoren nicht berichtet. Darüber hinaus wurden sowohl Canagliflozin als auch Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche in Verbindung gebracht. In einer Kurzzeitstudie an gesunden Probanden erhöhte Canagliflozin den Serumphosphatspiegel, den Plasmafibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) und das Plasmaparathormon (PTH) und senkte den 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel. Ähnliche Ergebnisse wurden bei behandelten Personen mit Diabetes erzielt mit Dapagliflozin. Im Gegensatz dazu zeigten gepoolte Analysen von Phase-I-, II- und III-Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Empagliflozin behandelt wurden und eine Exposition von > 15.000 Patientenjahren umfassten, keine erhöhte Rate an Knochenbrüchen, Veränderungen der Blutelektrolyte, PTH, 25 -Dihydroxyvitamin D oder Knochenumsatzmarker.

Während Parameter des Blutelektrolyt- und Mineralstoffwechsels bei Patienten, die mit SGLT2-Hemmern behandelt wurden, bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes gut untersucht wurden, fehlen Daten über die Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf Harnparameter, insbesondere auf Parameter, die die Nierensteinbildung beeinflussen Bewertung. Auch wurden unseres Wissens bisher keine Studien mit SGLT2-Hemmern bei Nierensteinbildnern durchgeführt.

Interessanterweise war in gepoolten Analysen von Phase-I-, -II- und -III-Studien die Häufigkeit von Nierensteinereignissen bei Patienten, die mit 10 oder 25 mg Empagliflozin behandelt wurden, um 30-50 % niedriger als bei Placebo. Es wurden jedoch keine detaillierten Analysen zu Nierensteinereignissen in Studien zu Empagliflozin-Ergebnissen berichtet. Die in diesen gepoolten Empagliflozin-Studien (0,5 - 1/100 Personenjahre) gemeldeten Auftretensraten von Steinen ähneln denen, die bei Personen mit Diabetes in drei großen prospektiven US-Kohorten beobachtet wurden (Nurses' Health Study I, die Nurses' Health Study II und die Follow-up-Studie für Angehörige der Gesundheitsberufe. Im Gegensatz dazu sind die Steinereignisraten bei Patienten mit Nierensteinerkrankungen in der Vorgeschichte erheblich (10- bis 100-fach) höher. RCTs, die diätetische oder pharmakologische Maßnahmen zur Rezidivprävention testeten, schlossen typischerweise Patienten mit Steinereignisraten zwischen 20 und 200 Ereignissen/100 Personenjahren ein.

Zusammenfassend stellen SGLT2-Hemmer eine vielversprechende neue Wirkstoffklasse für Nierensteinbildner dar. Nierensteinbildner profitieren wahrscheinlich von den metabolischen und kardiovaskulären Effekten der SGLT2-Hemmung. Darüber hinaus können SGLT2-Hemmer die Steinbildungsrate verringern. Aufgrund der bisherigen Gesamterfahrung scheint Empagliflozin das mit Abstand günstigste Nebenwirkungsprofil zu haben. Es besteht eindeutig ein dringender Bedarf an klinischen Studien mit SGLT2-Inhibitoren bei Nierensteinbildnern.