SGLT2-estäjän empagliflotsiinin vaikutus virtsan ylikyllästymiseen munuaiskivien muodostajilla (SWEETSTONE)

Munuaiskivet - liikalihavuuteen ja diabetekseen liittyvä maailmanlaajuinen epidemia

Munuaiskivet ovat maailmanlaajuinen terveydenhuollon ongelma, jonka nykyinen elinikäinen riski on miehillä ~18,8 % ja naisilla ~9,4 % länsimaisissa sivilisaatioissa. Uusiutumisaste on korkea, jopa 40 % ja 75 % 5 ja 10 vuoden kohdalla. Munuaiskiviin liittyvät sairaalahoidot, leikkaukset ja menetetyt työajat aiheuttavat valtavia terveydenhuoltokuluja. Vaikka munuaiskivisairautta pidetään perinteisesti yksittäisenä munuaissairautena, on olemassa ylivoimainen näyttö siitä, että se on itse asiassa systeeminen sairaus. Verenpainetauti, liikalihavuus, diabetes mellitus, kihtidiateesi, dyslipidemia, sydän- ja verisuonisairaudet, krooninen munuaissairaus ja alhainen luumassa ovat paljon yleisempiä munuaiskivenmuodostajissa kuin ei-kivenmuodostajissa. Tällä hetkellä ei tiedetä, onko kivitauti syynä tähän samanaikaiseen sairauteen sinänsä vai onko se seurausta samoista taustatiloista, jotka johtavat näihin sairauksiin ja munuaiskiviin. On kuitenkin selvää, että nämä samanaikaiset sairaudet lisäävät merkittävästi kiviin liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Painoindeksin (BMI) vahva, positiivinen ja riippumaton yhteys munuaiskivisairauden kanssa on vakiintunut. Suurentunut riski on suurempi naisilla kuin miehillä. BMI:n lisäksi merkittävään painonnousuun liittyy myös suurempi riski saada oireinen munuaiskivisairaus tulevaisuudessa. Viime vuosikymmeninä sekä munuaiskivisairauden että liikalihavuuden esiintyvyys on lisääntynyt merkittävästi iästä, sukupuolesta ja rodusta riippumatta. Suurissa poikkileikkausanalyyseissä sekä oireettomien että oireettomien munuaiskivien esiintyvyys lisääntyi suhteessa esiintyvien metabolisen oireyhtymän piirteiden määrään. Sekä kalsium- että virtsahappokivet liittyvät liikalihavuuteen, mutta kalsiumkivien suhde virtsahappokiviin on pienempi liikalihavilla kuin ei-lihavilla kivenmuodostajilla, mikä viittaa liikalihavuudessa virtsahappokivitaudin suhteettoman lisääntymiseen. Kivien muodostumista edistävien aineiden (kalsium, fosfaatti, oksalaatti ja virtsahappo) absoluuttiset virtsaan erittymisnopeudet sekä kalsiumoksalaatin ja virtsahapon ylikyllästyssuhteet lisääntyvät lihavilla yksilöillä. Lisäksi BMI:llä on hyvin dokumentoitu negatiivinen yhteys virtsan pH-arvoon sekä kivenmuodostajissa että ei-kivenmuodostajissa, ja alhainen virtsan pH on virtsahappokivien muodostumisen päätekijä. Jälkimmäinen voidaan selittää insuliiniresistenssillä, joka vaikuttaa munuaisten ammoniumin muodostumiseen suorilla ja epäsuorilla mekanismeilla. Toisin kuin virtsan pH, virtsan kalsiumin erittyminen (pääasiallinen kalsiumkivien muodostumisen aiheuttaja) ei liity itsenäisesti BMI:hen vaan pikemminkin muista tekijöistä, joiden tiedetään vaikuttavan virtsan kalsiumin erittymiseen (esim. lisääntyneen natriumin ja eläinproteiinin saannin seurauksena).

Ylikyllästyminen - munuaiskivien muodostumisen ajuri

Ylikyllästyminen, materiaalin läsnäolo liuoksessa sen omaa liukoisuutta korkeampana pitoisuutena, on kiteytymisen ja siten munuaiskivien muodostumisen liikkeellepaneva voima. Ihmisten munuaiskivisairauden kannalta olennaisia ​​ylikyllästysaineita ovat kalsiumoksalaatti, brusiitti (kalsiumfosfaatti) ja virtsahappo. Ylikyllästymisessä 1 muodostuu kiteitä. Virtsan ylikylläisyydet, jotka on laskettu ambulatorisista 24 tunnin virtsan keräämistä, heijastavat tarkasti virtsan pitkän aikavälin keskimääräisiä ylikyllästysarvoja ja korreloivat voimakkaasti yksittäisessä munuaiskivenmuodostajassa havaitun munuaiskivien koostumuksen kanssa. Hoidot, jotka vähentävät kivitapahtumia satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa (RCT), korreloivat voimakkaasti virtsan ylikyllästymisen vähenemisen kanssa. Äskettäinen suuren 5-vuotisen munuaiskivitutkimuksen analyysi paljasti, että jo 1 viikko satunnaistamisen jälkeen virtsan kalsiumoksalaattiylikyllästymisen joka 10 %:n väheneminen lähtötilanteesta liittyi 8 %:n laskuun kivien uusiutumisen riskissä seurannan aikana. .

SGLT2-estäjät – lupaava uusi lääkeluokka munuaiskivien muodostajille

Natrium/glukoosin rinnakkaiskuljettajan isoformin 2 (SLC5A2 tai SGLT2) estäjät kuuluvat uuteen oraalisten hypoglykeemisten lääkkeiden luokkaan. SGLT2 sijaitsee munuaisen proksimaalisten tubulussolujen siveltimen reunakalvossa ja imee takaisin ~ 90 % glomeruluksesta suodatetusta glukoosista. SGLT2-inhibiittorit estävät fysiologisen glukoosin reabsorption proksimaalisessa tubuluksessa glomerulussuodoksesta ja aiheuttavat siten merkittävää glukosuriaa, johon liittyy veren glukoositasojen lasku. Empagliflotsiini, tähän mennessä kliinisesti parhaiten karakterisoitu SGLT2-estäjä, vähentää sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta, kuolemantapauksia mistä tahansa syystä, sairaalahoitoja sydämen vajaatoiminnan vuoksi, GFR:n laskua ja munuaiskorvaushoidon tarvetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Jotkut näistä löydöksistä havaittiin myös kahdella muulla SGLT2-estäjällä, kanagliflotsiinilla ja dapagliflotsiinilla, suurissa tulostutkimuksissa. Ainutlaatuisen toimintatapansa ansiosta SGLT2-estäjät aiheuttavat painonpudotusta, alentavat verenpainetta ja lisäävät virtsan määrää, mikä on erittäin tehokas keino vähentää kivien uusiutumista. Lupaavien RCT-tulosten johdosta SGLT2-estäjiä testataan tällä hetkellä laajalti ei-diabeetikoilla, esim. sydämen vajaatoiminnan, ei-diabeettisen munuaissairauden, verenpainetaudin tai liikalihavuuden hoitoon (www.clinicaltrials.gov). Pleiotrooppiset hyödylliset vaikutukset tekevät SGLT2-estäjistä myös erittäin houkuttelevan lääkeryhmän munuaiskivien muodostajille, jotka usein kärsivät samanaikaisesti valtimoverenpaineesta, kroonisesta munuaistaudista, liikalihavuudesta ja diabeteksesta.

SGLT2-estäjien vaikutus luunmurtumiin, mineraalien aineenvaihduntaan ja munuaiskivitapahtumiin

Hoito SGLT2-estäjillä monoterapiana tai erilaisten glukoosia alentavien aineiden lisähoitona on yleensä hyvin siedetty. Lisääntynyt sukupuolielinten infektioiden ilmaantuvuus ja (vaikkakin harvinainen) euglykeeminen ketoasidoosi ovat tämän uuden lääkeryhmän tunnettuja sivuvaikutuksia. Jälkimmäistä havaitaan pääasiassa tyypin I diabeetikoilla ja harvemmin tyypin II diabeetikoilla. Tietojemme mukaan yhtään euglykeemistä ketoasidoosia ei ole raportoitu henkilöillä, joilla ei ole diabetesta ja joita on hoidettu SGLT2-estäjillä.

Suuressa kanagliflotsiinitulostutkimuksessa CANVAS havaittiin alaraajojen amputaatioiden lisääntynyt ilmaantuvuus. Tätä haittavaikutusta ei ole raportoitu muiden SGLT2-estäjien yhteydessä. Lisäksi sekä kanagliflotsiini että dapagliflotsiini on yhdistetty lisääntyneeseen luunmurtumien riskiin lumelääkkeeseen verrattuna. Lyhytaikaisessa tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla kanagliflotsiini lisäsi seerumin fosfaattia, plasman fibroblastien kasvutekijää 23 (FGF23) ja plasman lisäkilpirauhashormonia (PTH) ja alensi 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin tasoa. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin diabeetikoilla hoidetuilla potilailla. dapagliflotsiinin kanssa. Sitä vastoin yhdistetyt analyysit vaiheen I, II ja III tutkimuksista empagliflotsiinilla hoidetuilla tyypin 2 diabetespotilailla, jotka käsittivät > 15 000 potilasvuoden altistuksen, eivät paljastaneet lisääntynyttä luunmurtumien määrää, veren elektrolyyttipitoisuuden muutoksia, PTH:ta, 25 -dihydroksi-D-vitamiini tai luun vaihtuvuuden merkkiaineet.

Vaikka veren elektrolyytti- ja kivennäisaineaineenvaihduntaparametreja SGLT2-estäjillä hoidetuilla potilailla on tutkittu hyvin terveillä vapaaehtoisilla ja diabetespotilailla, SGLT2:n eston vaikutuksesta virtsaparametreihin ei ole tietoa, erityisesti parametreihin, jotka vaikuttavat munuaiskivien muodostumiseen. korko. Tietojemme mukaan ei myöskään ole toistaiseksi tehty tutkimuksia SGLT2-estäjillä munuaiskivien muodostajissa.

Mielenkiintoista on, että faasin I, II ja III tutkimusten yhdistetyissä analyyseissä munuaiskivitapahtumien määrä oli yleensä 30–50 % pienempi potilailla, joita hoidettiin 10 tai 25 mg:lla empagliflotsiinia verrattuna lumelääkkeeseen. Yksityiskohtaisia ​​analyyseja munuaiskivitapahtumista empagliflotsiinin lopputulostutkimuksissa ei kuitenkaan ole raportoitu. Raportoidut kivitapahtumien määrät näissä yhdistetyissä empagliflotsiinitutkimuksissa (0,5 - 1/100 henkilövuotta) ovat samanlaisia ​​kuin mitä on havaittu diabeetikoilla kolmessa suuressa tulevassa yhdysvaltalaisessa kohortissa (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II ja Terveydenhuollon ammattilaisten seurantatutkimus. Sitä vastoin kivitapahtumien määrä on huomattavasti (10-100-kertainen) korkeampi potilailla, joilla on aiemmin ollut munuaiskivisairaus. RCT:t, jotka testasivat ravitsemus- tai farmakologisia toimenpiteitä uusiutumisen ehkäisemiseksi, sisälsivät tyypillisesti potilaita, joiden kivitapahtumien määrä oli 20-200 tapahtumaa/100 henkilötyövuotta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että SGLT2-estäjät edustavat lupaavaa uutta lääkeluokkaa munuaiskivien muodostajille. Munuaiskivien muodostajat hyötyvät todennäköisesti SGLT2:n eston metabolisista ja kardiovaskulaarisista vaikutuksista. Lisäksi SGLT2-estäjät voivat hidastaa kiven muodostumisnopeutta. Tähänastisten yleisten kokemusten perusteella empagliflotsiinilla näyttää olevan ylivoimaisesti edullisin sivuvaikutusprofiili. Selvästikin tarvitaan kipeästi kliinisiä tutkimuksia SGLT2-estäjillä munuaiskivien muodostajissa.