Impact van de SGLT2-remmer Empagliflozine op oververzadiging van de urine bij niersteenvormers (SWEETSTONE)

Nierstenen - een wereldwijde epidemie geassocieerd met obesitas en diabetes

Nierstenen zijn een wereldwijd gezondheidsprobleem met een huidig ​​levenslange risico van ~18,8% bij mannen en ~9,4% bij vrouwen in westerse beschavingen. De recidiefpercentages zijn hoog, tot 40% en 75% na respectievelijk 5 en 10 jaar. Ziekenhuisopnames, operaties en verloren werktijd in verband met nierstenen veroorzaken enorme zorgkosten. Hoewel niersteenziekte traditioneel wordt beschouwd als een geïsoleerde nieraandoening, is er overweldigend bewijs dat het in feite een systemische ziekte is. Arteriële hypertensie, obesitas, diabetes mellitus, jichtdiathese, dyslipidemie, hart- en vaatziekten, chronische nierziekte en lage botmassa komen veel vaker voor bij niersteenvormers dan bij niet-steenvormers. Het is momenteel niet bekend of steenziekte op zich een oorzaak is van deze comorbiditeit of dat het een gevolg is van dezelfde onderliggende aandoeningen die tot deze aandoeningen en nierstenen leiden. Het is echter duidelijk dat deze comorbiditeiten aanzienlijk bijdragen aan steengerelateerde morbiditeit en mortaliteit.

De sterke, positieve en onafhankelijke associatie van Body Mass Index (BMI) met niersteenziekte is goed ingeburgerd. De omvang van het verhoogde risico is groter bij vrouwen dan bij mannen. Naast BMI wordt significante gewichtstoename ook in verband gebracht met een groter risico op het ontwikkelen van symptomatische niersteenziekte in de toekomst. In de afgelopen decennia is de prevalentie van zowel niersteenziekte als obesitas aanzienlijk toegenomen, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. In grote dwarsdoorsnede-analyses nam de prevalentie van zowel symptomatische als asymptomatische nierstenen evenredig toe met het aantal aanwezige kenmerken van het metabool syndroom. Zowel calcium- als urinezuurstenen worden in verband gebracht met obesitas, maar de verhouding tussen calciumstenen en urinezuurstenen is lager bij zwaarlijvigen in vergelijking met niet-zwaarlijvige steenvormers, wat duidt op een onevenredige toename van urinezuursteenziekte bij obesitas. Absolute urinaire excretiesnelheden van steenvormingsbevorderaars (calcium, fosfaat, oxalaat en urinezuur) evenals urinaire oververzadigingsratio's voor calciumoxalaat en urinezuur zijn verhoogd bij personen met obesitas. Bovendien is er een goed gedocumenteerd negatief verband tussen BMI en urine-pH bij zowel steenvormers als niet-steenvormers, en een lage urine-pH is de belangrijkste oorzaak van urinezuursteenvorming. Dit laatste kan worden verklaard door insulineresistentie, die via directe en indirecte mechanismen de aanmaak van ammonium in de nier beïnvloedt. In tegenstelling tot de urinaire pH, is de urinaire calciumuitscheiding (de belangrijkste oorzaak van de vorming van calciumstenen) niet onafhankelijk geassocieerd met BMI, maar eerder het gevolg van andere factoren waarvan bekend is dat ze de urinaire calciumuitscheiding beïnvloeden (bijv. secundair aan verhoogde inname van natrium en dierlijke eiwitten).

Oververzadiging - bestuurder van niersteenvorming

Oververzadiging, de aanwezigheid van een materiaal in oplossing met een concentratie boven zijn eigen oplosbaarheid, is de drijvende kracht achter kristallisatie en daarmee de vorming van nierstenen. Relevante oververzadigingen voor niersteenziekte bij mensen zijn onder meer calciumoxalaat, brushiet (calciumfosfaat) en urinezuur. Bij een oververzadiging 1 vormen zich kristallen. Oververzadigingen in de urine, berekend op basis van ambulante 24-uurs urinecollecties, weerspiegelen nauwkeurig de gemiddelde oververzadigingswaarden op lange termijn in de urine en zijn sterk gecorreleerd met de niersteensamenstelling die wordt aangetroffen in de individuele niersteenvormer. Behandelingen die steengebeurtenissen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) verminderden, zijn sterk gecorreleerd met verminderingen van oververzadiging van de urine. Een recente analyse van een grote 5 jaar durende RCT met nierstenen onthulde dat al 1 week na randomisatie elke 10% vermindering van de oververzadiging van calciumoxalaat in de urine ten opzichte van de uitgangswaarde geassocieerd was met een vermindering van 8% van het risico op terugkeer van steen tijdens de follow-up .

SGLT2-remmers - een veelbelovende nieuwe medicijnklasse voor niersteenvormers

Remmers van de natrium/glucose-cotransporter isoform 2 (SLC5A2 of SGLT2) behoren tot een nieuwe klasse van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. SGLT2 bevindt zich in het brush border-membraan van proximale tubulaire cellen in de nier en absorbeert ~90% van de glucose gefilterd in de glomerulus. SGLT2-remmers blokkeren de fysiologische glucosereabsorptie in de proximale tubulus vanuit het glomerulaire filtraat, waardoor significante glucosurie wordt veroorzaakt die gepaard gaat met een verlaging van de bloedglucosespiegels. Empagliflozine, de klinisch best gekarakteriseerde SGLT2-remmer tot nu toe, vermindert cardiovasculaire mortaliteit, overlijden door welke oorzaak dan ook, ziekenhuisopnames voor hartfalen, afname van de GFR en de behoefte aan nierfunctievervangende therapie bij patiënten met diabetes type 2. Sommige van deze bevindingen werden ook waargenomen bij twee andere SGLT2-remmers, canagliflozine en dapagliflozine, in grote uitkomstonderzoeken. Vanwege hun unieke werkingsmechanisme veroorzaken SGLT2-remmers gewichtsverlies, verlagen ze de bloeddruk en vergroten ze het urinevolume, wat een zeer effectieve maatregel is om het terugkeren van stenen te verminderen. Gedreven door veelbelovende resultaten in RCT's, worden SGLT2-remmers momenteel op grote schaal getest bij niet-diabetici, b.v. voor de behandeling van hartfalen, niet-diabetische nierziekte, arteriële hypertensie of obesitas (www.clinicaltrials.gov). De pleiotrope gunstige effecten maken SGLT2-remmers ook tot een zeer aantrekkelijke klasse geneesmiddelen voor niersteenvormers, die vaak gelijktijdig lijden aan arteriële hypertensie, CKD, obesitas en diabetes.

Effect van SGLT2-remmers op botbreuken, mineraalmetabolisme en niersteengebeurtenissen

Therapie met SGLT2-remmers als monotherapie of aanvullende therapie bij verschillende glucoseverlagende middelen wordt over het algemeen goed verdragen. Een verhoogde incidentie van genitale infecties en (hoewel zeldzaam) euglycemische ketoacidose zijn bekende bijwerkingen van deze nieuwe klasse medicijnen. Dit laatste wordt voornamelijk waargenomen bij type I diabetici en minder vaak bij type II diabetici. Voor zover ons bekend zijn er geen gevallen van euglycemische ketoacidose gemeld bij personen zonder diabetes die werden behandeld met SGLT2-remmers.

In de grote canagliflozine-uitkomststudie CANVAS werd een verhoogde incidentie van amputaties van de onderste ledematen opgemerkt. Deze bijwerking is niet gemeld bij andere SGLT2-remmers. Bovendien zijn zowel canagliflozine als dapagliflozine in verband gebracht met een verhoogd risico op botbreuken in vergelijking met placebo. In een kortetermijnstudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde canagliflozine het serumfosfaat, plasma fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en plasmaparathyroïdhormoon (PTH) en verlaagde het de spiegel van 1,25-dihydroxyvitamine D. Soortgelijke resultaten werden verkregen bij personen met diabetes die werden behandeld met dapagliflozine. Gepoolde analyses van fase I-, II- en III-onderzoeken van patiënten met type 2-diabetes behandeld met empagliflozine die > 15.000 patiëntjaren aan blootstelling omvatten, brachten daarentegen geen verhoogd aantal botbreuken, veranderingen van bloedelektrolyten, PTH, 25 aan het licht. -dihydroxyvitamine D of markers voor botomzetting.

Hoewel parameters van bloedelektrolyten en mineraalmetabolisme bij patiënten die met SGLT2-remmers worden behandeld goed zijn bestudeerd bij gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes, is er een gebrek aan gegevens over de invloed van SGLT2-remming op urinaire parameters, met name op parameters die de vorming van nierstenen beïnvloeden. tarief. Ook zijn er, voor zover wij weten, tot nu toe geen studies uitgevoerd met SGLT2-remmers bij niersteenvormers.

Interessant is dat in gepoolde analyses van fase I-, II- en III-onderzoeken het aantal niersteengebeurtenissen de neiging had 30-50% lager te zijn bij patiënten die werden behandeld met 10 of 25 mg empagliflozine versus placebo. Gedetailleerde analyses van niersteengebeurtenissen in empagliflozine-uitkomstonderzoeken zijn echter niet gerapporteerd. Gerapporteerde percentages stone event in deze gepoolde onderzoeken met empagliflozine (0,5 - 1/100 persoonsjaren) zijn vergelijkbaar met wat is waargenomen bij personen met diabetes in drie grote prospectieve Amerikaanse cohorten (Nurses' Health Study I, de Nurses' Health Study II en de Vervolgonderzoek voor gezondheidswerkers. Daarentegen zijn de incidentiepercentages van stenen aanzienlijk (10-100 maal) hoger bij patiënten met een voorgeschiedenis van niersteenziekte. RCT's die dieet- of farmacologische maatregelen voor recidiefpreventie testten, omvatten doorgaans patiënten met steengebeurtenissen tussen 20 en 200 voorvallen/100 persoonsjaren.

Samenvattend vormen SGLT2-remmers een veelbelovende nieuwe medicijnklasse voor niersteenvormers. Niersteenvormers zullen waarschijnlijk profiteren van de metabole en cardiovasculaire effecten van SGLT2-remming. Bovendien kunnen SGLT2-remmers de snelheid van steenvorming verminderen. Op basis van de algehele ervaring tot nu toe lijkt empagliflozine verreweg het gunstigste bijwerkingenprofiel te hebben. Er is duidelijk een grote behoefte aan klinische studies met SGLT2-remmers bij niersteenvormers.