Effekten av SGLT2-hemmeren Empagliflozin på urinovermetninger i nyresteindannere (SWEETSTONE)

Nyrestein - en global epidemi assosiert med fedme og diabetes

Nyrestein er et verdensomspennende helseproblem med en livstidsrisiko på ~18,8 % hos menn og ~9,4 % hos kvinner i vestlige sivilisasjoner. Gjentakelsesraten er høy, opptil 40 % og 75 % ved henholdsvis 5 og 10 år. Sykehusinnleggelser, kirurgi og tapt arbeidstid forbundet med nyrestein forårsaker enorme helserelaterte utgifter. Selv om nyresteinssykdom tradisjonelt anses som en isolert nyresykdom, er det overveldende bevis på at det faktisk er en systemisk sykdom. Arteriell hypertensjon, fedme, diabetes mellitus, urinsyregiktdiatese, dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom, kronisk nyresykdom og lav benmasse er mye mer utbredt hos nyresteindannere enn hos ikke-steindannere. Det er foreløpig ukjent om steinsykdom er en årsak til denne komorbiditeten i seg selv eller om den er en konsekvens av de samme underliggende tilstandene som fører til disse lidelsene og nyresteinene. Det er imidlertid klart at disse komorbiditetene bidrar betydelig til steinrelatert sykelighet og dødelighet.

Den sterke, positive og uavhengige assosiasjonen til Body Mass Index (BMI) med nyresteinsykdom er godt etablert. Størrelsen på den økte risikoen er større hos kvinner enn hos menn. I tillegg til BMI er betydelig vektøkning også forbundet med større risiko for å utvikle symptomatisk nyresteinsykdom i fremtiden. De siste tiårene har forekomsten av både nyresteinssykdom og fedme økt betydelig, uavhengig av alder, kjønn og rase. I store tverrsnittsanalyser økte prevalensen av både symptomatiske og asymptomatiske nyrestein proporsjonalt med antall funksjoner av metabolsk syndrom. Både kalsium- og urinsyresteiner er assosiert med fedme, men forholdet mellom kalsiumstein og urinsyrestein er lavere hos overvektige sammenlignet med ikke-overvektige steindannere, noe som tyder på en uforholdsmessig økning av urinsyresteinsykdom ved fedme. Absolutte urinutskillelseshastigheter av steindannelsesfremmere (kalsium, fosfat, oksalat og urinsyre) samt urinovermetningsforhold for kalsiumoksalat og urinsyre økes hos overvektige individer. I tillegg er det en godt dokumentert negativ assosiasjon av BMI med urin pH i både steindannere og ikke-steindannere, og lav urin pH er hoveddriveren for dannelse av urinsyrestein. Det siste kan forklares med insulinresistens som påvirker dannelsen av nyreammonium ved direkte og indirekte mekanismer. I motsetning til pH i urin, er kalsiumutskillelse i urin (hoveddriveren for dannelse av kalsiumstein) ikke uavhengig assosiert med BMI, men snarere på grunn av andre faktorer som er kjent for å påvirke utskillelsen av kalsium i urin (f. sekundært til økt natrium- og animalsk proteininntak).

Overmetning - driver av nyresteindannelse

Overmetning, tilstedeværelsen av et materiale i løsning i en konsentrasjon over dets egen løselighet, er drivkraften for krystallisering og derfor nyresteindannelse. Relevante overmetninger for nyresteinsykdom hos mennesker inkluderer kalsiumoksalat, brusitt (kalsiumfosfat) og urinsyre. Ved en overmetning 1 dannes krystaller. Urinovermetning beregnet fra ambulerende 24-timers urinsamlinger gjenspeiler nøyaktig de langsiktige gjennomsnittlige overmetningsverdiene i urinen og er sterkt korrelert med nyresteinsammensetningen som påtreffes i den individuelle nyresteindanneren. Behandlinger som reduserte steinhendelser i randomiserte kontrollerte studier (RCT) er sterkt korrelert med reduksjoner i urinovermetninger. En fersk analyse av en stor 5-årig nyrestein RCT avslørte at så tidlig som 1 uke etter randomisering var hver 10 % reduksjon av urinkalsiumoksalat-overmetning fra baseline assosiert med en 8 % reduksjon i risikoen for tilbakefall av stein under oppfølging. .

SGLT2-hemmere - en lovende ny medikamentklasse for nyresteindannere

Hemmere av natrium/glukose-kotransportøren isoform 2 (SLC5A2 eller SGLT2) tilhører en ny klasse av orale hypoglykemiske legemidler. SGLT2 ligger i børstekantmembranen til proksimale tubulære celler i nyren og reabsorberer ~90 % av glukose filtrert ved glomerulus. SGLT2-hemmere blokkerer den fysiologiske glukosereabsorpsjonen i den proksimale tubulus fra glomerulærfiltratet, og induserer dermed betydelig glukosuri ledsaget av en reduksjon av blodsukkernivået. Empagliflozin, den klinisk best karakteriserte SGLT2-hemmeren til dags dato, reduserer kardiovaskulær dødelighet, død uansett årsak, sykehusinnleggelser for hjertesvikt, reduksjon av GFR og behov for nyreerstatningsterapi hos pasienter med type 2-diabetes. Noen av disse funnene ble også observert med to andre SGLT2-hemmere kanagliflozin og dapagliflozin i store utfallsstudier. På grunn av deres unike virkemåte, induserer SGLT2-hemmere vekttap, reduserer blodtrykket og øker urinvolumet, sistnevnte er et svært effektivt tiltak for å redusere tilbakefall av stein. Drevet av lovende resultater i RCT, er SGLT2-hemmere for tiden mye testet hos ikke-diabetikere, f.eks. for behandling av hjertesvikt, ikke-diabetisk nyresykdom, arteriell hypertensjon eller fedme (www.clinicaltrials.gov). De pleiotrope fordelaktige effektene gjør SGLT2-hemmere også til en svært attraktiv klasse medikamenter for nyresteindannere, som ofte lider samtidig av arteriell hypertensjon, CKD, fedme og diabetes.

Effekt av SGLT2-hemmere på beinbrudd, mineralmetabolisme og nyresteinhendelser

Terapi med SGLT2-hemmere som monoterapi eller tilleggsbehandling til ulike glukosesenkende midler tolereres generelt godt. En økt forekomst av kjønnsinfeksjoner og (selv om sjeldne) euglykemisk ketoacidose er kjente bivirkninger av denne nye klassen av medisiner. Sistnevnte er hovedsakelig observert hos type I diabetikere og sjeldnere hos type II diabetikere. Så vidt vi vet, er det ikke rapportert noen tilfeller av euglykemisk ketoacidose hos personer uten diabetes behandlet med SGLT2-hemmere.

I den store canagliflozin-utfallsstudien CANVAS ble det observert en økt forekomst av amputasjoner av nedre ekstremiteter. Denne bivirkningen er ikke rapportert med andre SGLT2-hemmere. I tillegg har både kanagliflozin og dapagliflozin vært assosiert med økt risiko for benbrudd sammenlignet med placebo. I en korttidsstudie med friske frivillige økte kanagliflozin serumfosfat, plasmafibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) og plasma parathyroidhormon (PTH) og reduserte nivået av 1,25-dihydroksyvitamin D. Lignende resultater ble oppnådd hos personer med diabetes behandlet med dapagliflozin. I motsetning til dette avslørte ikke sammenslåtte analyser av fase I, II og III-studier av pasienter med type 2-diabetes behandlet med empagliflozin som omfattet > 15 000 pasientår med eksponering en økt forekomst av benbrudd, endringer i blodelektrolytter, PTH, 25 -dihydroksyvitamin D eller beinomsetningsmarkører.

Mens elektrolytt- og mineralmetabolismeparametere i blod hos pasienter behandlet med SGLT2-hemmere har blitt godt studert hos friske frivillige og pasienter med diabetes, er det mangel på data om virkningen av SGLT2-hemming på urinparametre, spesielt på parametere som påvirker dannelsen av nyrestein. vurdere. Så langt vi vet er det heller ikke utført studier med SGLT2-hemmere i nyresteindannere.

Interessant nok, i sammenslåtte analyser av fase I, II og III studier, hadde frekvensen av nyresteinhendelser en tendens til å være 30-50 % lavere hos pasienter behandlet med 10 eller 25 mg empagliflozin versus placebo. Det er imidlertid ikke rapportert detaljerte analyser for nyresteinhendelser i empagliflozinutfallsstudier. Rapporterte steinhendelsesrater i disse samlede empagliflozin-studiene (0,5 - 1/100 personår) er lik det som er observert hos personer med diabetes i tre store prospektive amerikanske kohorter (Nurses' Health Study I, the Nurses' Health Study II og Oppfølgingsstudie for helsepersonell. I motsetning til dette er hyppigheten av steinhendelser betydelig (10-100 ganger) høyere hos pasienter med en historie med nyresteinsykdom. RCT-er som tester kostholds- eller farmakologiske tiltak for forebygging av tilbakefall inkluderte vanligvis pasienter med steinhendelsesrater mellom 20 og 200 hendelser/100 personår.

Oppsummert representerer SGLT2-hemmere en lovende ny medikamentklasse for nyresteindannere. Nyresteindannere vil sannsynligvis tjene på de metabolske og kardiovaskulære effektene av SGLT2-hemming. I tillegg kan SGLT2-hemmere redusere steindannelseshastigheten. Basert på den totale erfaringen så langt, ser det ut til at empagliflozin har den desidert mest gunstige bivirkningsprofilen. Det er åpenbart et stort behov for kliniske studier med SGLT2-hemmere i nyresteindannere.