Impact de l'Empagliflozine, inhibiteur du SGLT2, sur les sursaturations urinaires chez les personnes qui forment des calculs rénaux (SWEETSTONE)

Calculs rénaux - une épidémie mondiale associée à l'obésité et au diabète

Les calculs rénaux sont un problème de santé mondial avec un risque actuel d'environ 18,8 % chez les hommes et d'environ 9,4 % chez les femmes dans les civilisations occidentales. Les taux de récidive sont élevés, jusqu'à 40 % et 75 % à 5 et 10 ans, respectivement. Les hospitalisations, les interventions chirurgicales et les heures de travail perdues associées aux calculs rénaux entraînent d'énormes dépenses liées aux soins de santé. Bien que la maladie des calculs rénaux soit traditionnellement considérée comme un trouble rénal isolé, il existe des preuves accablantes qu'il s'agit en fait d'une maladie systémique. L'hypertension artérielle, l'obésité, le diabète sucré, la diathèse goutteuse, la dyslipidémie, les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales chroniques et la faible masse osseuse sont beaucoup plus répandues chez les personnes qui font des calculs rénaux que chez celles qui n'en ont pas. On ne sait pas actuellement si la maladie des calculs est une cause de cette comorbidité en soi ou si elle est une conséquence des mêmes conditions sous-jacentes qui conduisent à ces troubles et aux calculs rénaux. De toute évidence, cependant, ces comorbidités contribuent de manière significative à la morbidité et à la mortalité liées aux calculs.

L'association forte, positive et indépendante de l'indice de masse corporelle (IMC) avec la maladie des calculs rénaux est bien établie. L'ampleur du risque accru est plus grande chez les femmes que chez les hommes. En plus de l'IMC, une prise de poids importante est également associée à un risque accru de développer une maladie rénale symptomatique à l'avenir. Au cours des dernières décennies, la prévalence des calculs rénaux et de l'obésité a considérablement augmenté, quels que soient l'âge, le sexe et la race. Dans les grandes analyses transversales, la prévalence des calculs rénaux symptomatiques et asymptomatiques a augmenté proportionnellement au nombre de caractéristiques du syndrome métabolique présentes. Les calculs de calcium et d'acide urique sont associés à l'obésité, mais le rapport des calculs de calcium aux calculs d'acide urique est plus faible chez les obèses que chez les non-obèses, ce qui suggère une augmentation disproportionnée de la maladie des calculs d'acide urique dans l'obésité. Les taux absolus d'excrétion urinaire des promoteurs de formation de calculs (calcium, phosphate, oxalate et acide urique) ainsi que les rapports de sursaturation urinaire pour l'oxalate de calcium et l'acide urique sont augmentés chez les personnes obèses. De plus, il existe une association négative bien documentée entre l'IMC et le pH urinaire chez les formateurs de calculs et les non-formateurs de calculs, et un pH urinaire faible est le principal moteur de la formation de calculs d'acide urique. Cette dernière peut s'expliquer par une résistance à l'insuline qui affecte la génération d'ammonium rénal par des mécanismes directs et indirects. Contrairement au pH urinaire, l'excrétion urinaire de calcium (le principal moteur de la formation de calculs calciques) n'est pas indépendamment associée à l'IMC, mais plutôt à d'autres facteurs connus pour affecter l'excrétion urinaire de calcium (par ex. secondaire à un apport accru en sodium et en protéines animales).

Supersaturation - moteur de la formation de calculs rénaux

La sursaturation, la présence d'un matériau en solution à une concentration supérieure à sa propre solubilité, est la force motrice de la cristallisation et donc de la formation de calculs rénaux. Les sursaturations pertinentes pour la maladie des calculs rénaux chez l'homme comprennent l'oxalate de calcium, la brushite (phosphate de calcium) et l'acide urique. A une sursaturation 1, des cristaux se forment. Les sursaturations urinaires calculées à partir des collectes d'urine ambulatoires de 24 h reflètent avec précision les valeurs de sursaturation moyennes à long terme dans l'urine et sont fortement corrélées à la composition des calculs rénaux rencontrée chez l'individu qui forme des calculs rénaux. Les traitements qui ont réduit les événements de calculs dans les essais contrôlés randomisés (ECR) sont fortement corrélés aux réductions des sursaturations urinaires. Une analyse récente d'un vaste ECR de 5 ans sur les calculs rénaux a révélé que dès 1 semaine après la randomisation, chaque réduction de 10 % de la sursaturation urinaire en oxalate de calcium par rapport au départ était associée à une réduction de 8 % du risque de récidive des calculs au cours du suivi. .

Inhibiteurs du SGLT2 - une nouvelle classe de médicaments prometteuse pour les formateurs de calculs rénaux

Les inhibiteurs de l'isoforme 2 du co-transporteur sodium/glucose (SLC5A2 ou SGLT2) appartiennent à une nouvelle classe d'hypoglycémiants oraux. Le SGLT2 réside dans la membrane de la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales du rein et réabsorbe environ 90 % du glucose filtré au niveau du glomérule. Les inhibiteurs du SGLT2 bloquent la réabsorption physiologique du glucose dans le tubule proximal à partir du filtrat glomérulaire, induisant ainsi une glucosurie importante accompagnée d'une diminution de la glycémie. L'empagliflozine, l'inhibiteur du SGLT2 le mieux caractérisé cliniquement à ce jour, diminue la mortalité cardiovasculaire, les décès toutes causes confondues, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, le déclin du DFG et la nécessité d'une thérapie de remplacement rénal chez les patients atteints de diabète de type 2. Certains de ces résultats ont également été observés avec deux autres inhibiteurs du SGLT2, la canagliflozine et la dapagliflozine, dans le cadre d'essais à grande échelle. En raison de leur mode d'action unique, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une perte de poids, diminuent la tension artérielle et augmentent le volume urinaire, ce dernier étant une mesure très efficace pour réduire la récurrence des calculs. Poussés par des résultats prometteurs dans les ECR, les inhibiteurs du SGLT2 sont actuellement largement testés chez les non-diabétiques, par ex. pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, de la néphropathie non diabétique, de l'hypertension artérielle ou de l'obésité (www.clinicaltrials.gov). Les effets bénéfiques pléiotropes font également des inhibiteurs du SGLT2 une classe de médicaments très attrayante pour les formateurs de calculs rénaux, qui souffrent souvent de manière concomitante d'hypertension artérielle, d'IRC, d'obésité et de diabète.

Effet des inhibiteurs du SGLT2 sur les fractures osseuses, le métabolisme minéral et les calculs rénaux

Le traitement par les inhibiteurs du SGLT2 en monothérapie ou en complément de divers hypoglycémiants est généralement bien toléré. Une incidence accrue d'infections génitales et (bien que rare) d'acidocétose euglycémique sont des effets secondaires connus de cette nouvelle classe de médicaments. Ce dernier est principalement observé chez les diabétiques de type I et moins fréquemment chez les diabétiques de type II. À notre connaissance, aucun cas d'acidocétose euglycémique chez des personnes non diabétiques traitées par des inhibiteurs du SGLT2 n'a été signalé.

Dans la grande étude CANVAS sur les résultats de la canagliflozine, une incidence accrue d'amputations des membres inférieurs a été notée. Cet effet indésirable n'a pas été rapporté avec d'autres inhibiteurs du SGLT2. De plus, la canagliflozine et la dapagliflozine ont été associées à un risque accru de fractures osseuses par rapport au placebo. Dans une étude à court terme chez des volontaires sains, la canagliflozine a augmenté le phosphate sérique, le facteur de croissance des fibroblastes plasmatiques 23 (FGF23) et l'hormone parathyroïdienne plasmatique (PTH) et a diminué le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D. Des résultats similaires ont été obtenus chez des personnes atteintes de diabète traitées avec la dapagliflozine. En revanche, les analyses groupées des essais de phase I, II et III de patients atteints de diabète de type 2 traités par empagliflozine englobant > 15'000 patients-années d'exposition n'ont pas révélé d'augmentation du taux de fractures osseuses, d'altérations des électrolytes sanguins, de PTH, 25 -dihydroxyvitamine D ou marqueurs du remodelage osseux.

Alors que les paramètres des électrolytes sanguins et du métabolisme minéral chez les patients traités avec des inhibiteurs du SGLT2 ont été bien étudiés chez des volontaires sains et des patients diabétiques, il existe un manque de données sur l'impact de l'inhibition du SGLT2 sur les paramètres urinaires, en particulier sur les paramètres qui influencent la formation de calculs rénaux. fréquence. De plus, à notre connaissance, aucune étude n'a été menée jusqu'à présent avec les inhibiteurs du SGLT2 chez les personnes qui font des calculs rénaux.

Fait intéressant, dans les analyses groupées des essais de phase I, II et III, le taux d'événements de calculs rénaux avait tendance à être inférieur de 30 à 50 % chez les patients traités avec 10 ou 25 mg d'empagliflozine par rapport au placebo. Cependant, aucune analyse détaillée des événements de calculs rénaux dans les essais sur les résultats de l'empagliflozine n'a été rapportée. Les taux d'événements lithiasiques rapportés dans ces essais regroupés sur l'empagliflozine (0,5 à 1/100 années-personnes) sont similaires à ce qui a été observé chez les personnes atteintes de diabète dans trois grandes cohortes américaines prospectives (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II et the Étude de suivi des professionnels de la santé. En revanche, les taux d'événements de calculs sont considérablement (10 à 100 fois) plus élevés chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Les ECR testant des mesures diététiques ou pharmacologiques pour la prévention des récidives incluaient généralement des patients présentant des taux d'événements de calculs entre 20 et 200 événements/100 années-personnes.

En résumé, les inhibiteurs du SGLT2 représentent une nouvelle classe de médicaments prometteuse pour les formateurs de calculs rénaux. Les formateurs de calculs rénaux sont susceptibles de profiter des effets métaboliques et cardiovasculaires de l'inhibition du SGLT2. De plus, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent diminuer le taux de formation de calculs. Sur la base de l'expérience globale à ce jour, l'empagliflozine semble avoir de loin le profil d'effets secondaires le plus favorable. De toute évidence, il existe un besoin urgent d'études cliniques avec des inhibiteurs du SGLT2 chez les personnes qui font des calculs rénaux.