Impatto dell'inibitore SGLT2 Empagliflozin sulle sovrasaturazioni urinarie nei formatori di calcoli renali (SWEETSTONE)

Calcoli renali - un'epidemia globale associata a obesità e diabete

I calcoli renali sono un problema sanitario mondiale con un rischio attuale di ~ 18,8% negli uomini e ~ 9,4% nelle donne nelle civiltà occidentali. I tassi di recidiva sono alti, fino al 40% e al 75% rispettivamente a 5 e 10 anni. I ricoveri, gli interventi chirurgici e le ore di lavoro perse associate ai calcoli renali causano enormi spese sanitarie. Sebbene la calcolosi renale sia tradizionalmente considerata una malattia renale isolata, ci sono prove schiaccianti che si tratti in realtà di una malattia sistemica. L'ipertensione arteriosa, l'obesità, il diabete mellito, la diatesi gottosa, la dislipidemia, le malattie cardiovascolari, le malattie renali croniche e la bassa massa ossea sono molto più frequenti nei formatori di calcoli renali rispetto a quelli che non li formano. Al momento non è noto se la malattia dei calcoli sia di per sé una causa di questa comorbilità o se sia una conseguenza delle stesse condizioni di base che portano a questi disturbi e ai calcoli renali. Chiaramente, tuttavia, queste comorbilità contribuiscono in modo significativo alla morbilità e alla mortalità correlate ai calcoli.

L'associazione forte, positiva e indipendente dell'indice di massa corporea (BMI) con la malattia dei calcoli renali è ben consolidata. L'entità dell'aumento del rischio è maggiore nelle donne che negli uomini. Oltre al BMI, un significativo aumento di peso è anche associato a un maggior rischio di sviluppare calcoli renali sintomatici in futuro. Negli ultimi decenni, la prevalenza sia della malattia renale che dell'obesità è aumentata in modo significativo, indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza. In ampie analisi trasversali, la prevalenza di calcoli renali sia sintomatici che asintomatici aumentava proporzionalmente al numero di caratteristiche della sindrome metabolica presenti. Sia i calcoli di calcio che quelli di acido urico sono associati all'obesità, ma il rapporto tra calcoli di calcio e calcoli di acido urico è inferiore negli obesi rispetto ai formatori di calcoli non obesi, suggerendo un aumento sproporzionato della malattia dei calcoli di acido urico nell'obesità. I tassi assoluti di escrezione urinaria dei promotori della formazione di calcoli (calcio, fosfato, ossalato e acido urico) così come i rapporti di sovrasaturazione urinaria per l'ossalato di calcio e l'acido urico sono aumentati negli individui obesi. Inoltre, esiste un'associazione negativa ben documentata del BMI con il pH urinario sia nei formatori di calcoli che in quelli non formatori di calcoli, e il basso pH urinario è il principale motore della formazione di calcoli di acido urico. Quest'ultimo può essere spiegato dall'insulino-resistenza che influenza la generazione di ammonio renale mediante meccanismi diretti e indiretti. Contrariamente al pH urinario, l'escrezione urinaria di calcio (il principale driver per la formazione di calcoli di calcio) non è associata in modo indipendente al BMI ma piuttosto a causa di altri fattori noti per influenzare l'escrezione urinaria di calcio (ad es. secondaria all'aumento dell'assunzione di sodio e proteine ​​animali).

Supersaturazione - driver della formazione di calcoli renali

La sovrasaturazione, la presenza di un materiale in soluzione ad una concentrazione superiore alla propria solubilità, è la forza motrice della cristallizzazione e quindi della formazione di calcoli renali. Le sovrasaturazioni rilevanti per la malattia dei calcoli renali nell'uomo includono ossalato di calcio, brushite (fosfato di calcio) e acido urico. A una sovrasaturazione 1, si formano i cristalli. Le sovrasaturazioni urinarie calcolate dalle raccolte ambulatoriali di urina delle 24 ore riflettono accuratamente i valori di sovrasaturazione media a lungo termine nelle urine e sono altamente correlate con la composizione dei calcoli renali riscontrata nel singolo formatore di calcoli renali. I trattamenti che hanno ridotto gli eventi di calcoli negli studi randomizzati controllati (RCT) sono altamente correlati con la riduzione delle sovrasaturazioni urinarie. Una recente analisi di un ampio RCT sui calcoli renali della durata di 5 anni ha rivelato che già 1 settimana dopo la randomizzazione, ogni riduzione del 10% della sovrasaturazione urinaria di ossalato di calcio rispetto al basale era associata a una riduzione dell'8% del rischio di recidiva dei calcoli durante il follow-up .

Inibitori SGLT2: una nuova promettente classe di farmaci per la formazione di calcoli renali

Gli inibitori dell'isoforma 2 del co-trasportatore sodio/glucosio (SLC5A2 o SGLT2) appartengono a una nuova classe di ipoglicemizzanti orali. SGLT2 risiede nella membrana a spazzola delle cellule tubulari prossimali del rene e riassorbe circa il 90% del glucosio filtrato a livello del glomerulo. Gli inibitori SGLT2 bloccano il fisiologico riassorbimento del glucosio nel tubulo prossimale dal filtrato glomerulare, inducendo così una significativa glicosuria accompagnata da una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue. Empagliflozin, l'inibitore SGLT2 clinicamente meglio caratterizzato fino ad oggi, riduce la mortalità cardiovascolare, la morte per qualsiasi causa, i ricoveri per insufficienza cardiaca, il declino della velocità di filtrazione glomerulare e la necessità di terapia sostitutiva renale nei pazienti con diabete di tipo 2. Alcuni di questi risultati sono stati osservati anche con altri due inibitori del SGLT2, canagliflozin e dapagliflozin, in ampi studi sugli esiti. A causa della loro modalità d'azione unica, gli inibitori SGLT2 inducono la perdita di peso, riducono la pressione sanguigna e aumentano il volume urinario, essendo quest'ultima una misura molto efficace per ridurre le recidive dei calcoli. Spinti dai risultati promettenti negli RCT, gli inibitori SGLT2 sono attualmente ampiamente testati nei non diabetici, ad es. per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, delle malattie renali non diabetiche, dell'ipertensione arteriosa o dell'obesità (www.clinicaltrials.gov). Gli effetti benefici pleiotropici rendono gli inibitori SGLT2 anche una classe di farmaci molto attraente per i formatori di calcoli renali, che spesso soffrono in concomitanza di ipertensione arteriosa, CKD, obesità e diabete.

Effetto degli inibitori SGLT2 su fratture ossee, metabolismo minerale ed eventi di calcoli renali

La terapia con inibitori SGLT2 come monoterapia o terapia aggiuntiva a vari agenti ipoglicemizzanti è generalmente ben tollerata. Un'aumentata incidenza di infezioni genitali e (sebbene rara) chetoacidosi euglicemica sono noti effetti collaterali di questa nuova classe di farmaci. Quest'ultimo si osserva principalmente nei diabetici di tipo I e meno frequentemente nei diabetici di tipo II. Per quanto ne sappiamo, non sono stati segnalati casi di chetoacidosi euglicemica in individui senza diabete trattati con inibitori SGLT2.

Nell'ampio studio sugli esiti di canagliflozin CANVAS, è stata osservata un'aumentata incidenza di amputazioni degli arti inferiori. Questo effetto avverso non è stato riportato con altri inibitori SGLT2. Inoltre, sia canagliflozin che dapagliflozin sono stati associati ad un aumentato rischio di fratture ossee rispetto al placebo. In uno studio a breve termine su volontari sani, canagliflozin ha aumentato il fosfato sierico, il fattore di crescita dei fibroblasti plasmatici 23 (FGF23) e l'ormone paratiroideo plasmatico (PTH) e ha ridotto il livello di 1,25-diidrossivitamina D. Risultati simili sono stati ottenuti in individui con diabete trattati con dapagliflozin. Al contrario, le analisi aggregate degli studi di fase I, II e III su pazienti con diabete di tipo 2 trattati con empagliflozin comprendenti > 15.000 anni-paziente di esposizione non hanno rivelato un aumento del tasso di fratture ossee, alterazioni degli elettroliti nel sangue, PTH, 25 -diidrossivitamina D o marcatori del turnover osseo.

Mentre i parametri del metabolismo degli elettroliti e minerali nel sangue nei pazienti trattati con inibitori SGLT2 sono stati ben studiati in volontari sani e pazienti con diabete, mancano dati sull'impatto dell'inibizione SGLT2 sui parametri urinari, in particolare sui parametri che influenzano la formazione di calcoli renali Vota. Inoltre, a nostra conoscenza, finora non sono stati condotti studi con inibitori SGLT2 nei formatori di calcoli renali.

È interessante notare che, nelle analisi aggregate degli studi di fase I, II e III, il tasso di eventi di calcoli renali tendeva a essere inferiore del 30-50% nei pazienti trattati con 10 o 25 mg di empagliflozin rispetto al placebo. Tuttavia, non sono state riportate analisi dettagliate per gli eventi di calcoli renali negli studi sugli esiti di empagliflozin. I tassi di eventi calcoli riportati in questi studi aggregati con empagliflozin (0,5 - 1/100 anni persona) sono simili a quelli osservati in individui con diabete in tre ampie coorti prospettiche statunitensi (Nurses' Health Study I, Nurses' Health Study II e the Studio di follow-up degli operatori sanitari. Al contrario, i tassi di eventi di calcoli sono considerevolmente (da 10 a 100 volte) più alti nei pazienti con una storia di calcoli renali. Gli RCT che testavano misure dietetiche o farmacologiche per la prevenzione delle recidive includevano tipicamente pazienti con tassi di eventi di calcolosi tra 20 e 200 eventi/100 anni-persona.

In sintesi, gli inibitori SGLT2 rappresentano una nuova promettente classe di farmaci per i formatori di calcoli renali. È probabile che i formatori di calcoli renali traggano profitto dagli effetti metabolici e cardiovascolari dell'inibizione del SGLT2. Inoltre, gli inibitori SGLT2 possono ridurre il tasso di formazione di calcoli. Sulla base dell'esperienza complessiva fino ad ora, empagliflozin sembra avere il profilo di effetti collaterali di gran lunga più favorevole. Chiaramente, c'è un disperato bisogno di studi clinici con inibitori SGLT2 nei formatori di calcoli renali.