Olaparib og Bevacizumab hos patienter med recidiverende småcellet lungekræft (SUKSES-B2)

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. SCLC, der opfylder en eller flere af følgende betingelser; Histologisk bekræftet SCLC med dokumenteret

1) ATM-mangel, SLFN11 positiv, POU2F3 positiv ved immunhistokemi 2) HR(homolog rekombination) genmutation: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51C, RAD51B, RAD51B, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN osv.

3. Småcellet lungekræft, der har udviklet sig under eller efter førstelinjebehandling.

• 1. liniebehandlingen skal have indeholdt platinbaseret kur med eller uden iCPI.
• Refraktær over for første-linje kemoterapi eller tilbagefald inden for 6 måneder siden sidste dosis af første-line kemoterapi
• Hvis forsøgspersonen svarer til følsomt tilbagefald (tilbagefald mere end 6 måneder siden sidste dosis af første-linje kemoterapi), skal hun/han modtage anden-linje behandling, før de går ind i undersøgelsen 4. Forsøgspersoner (mand/kvinde) skal være > 18 år af alder. 5. Forsøgspersoner skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 14 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor (transfusion tilladt);
• Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Ingen træk, der tyder på MDS/AML på udstrygning af perifert blod
• Hvide blodlegemer (WBC) > 3x109/L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 mL/min (Cockcroft-gault-metoden).

A. CrCl = (140-alder) x (vægt (kg)) x (0,85 for kvinder) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x serum kreatinin (mg/dL)) 6. ECOG præstationsstatus 0-2 forsøgsperson skal have en forventet levetid ≥ 16 uger. 7. Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

• Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger,
• LH og FSH niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50,
• strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for > 1 år siden,
• kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation,

• eller kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 8. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

  9. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse ( MR) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

  10. Udlevering af informeret samtykke til genetisk forskning. 11. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter og kvindelige patienter bør også anvende en yderst effektiv form for prævention ([se appendiks A for acceptable metoder]) i 6 måneder efter den sidste dosis, hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca/Roche-personale og/eller personale på undersøgelsesstederne)
2. Tidligere tilmelding til enhver af SUKSES paraplyforsøg.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 2 uger (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler).
4. Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer ikke begrænset til olaparib.
5. Mere end to tidligere kemoterapiregimer til behandling af småcellet lungekræft. Pazopanib vedligeholdelse eller immun checkpoint hæmmer (CTLA4, PD-1 eller PD-L1 monoklonalt antistof) betragtes ikke som behandlingslinje.
6. Forsøgspersoner med anden primær cancer, stabil uden behandling i 2 år, er kvalificerede til forsøgene. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, overfladisk urothelial tumor, tidlig gastrisk cancer, in-situ cancer i livmoderhalsen, skjoldbruskkirtelkræft eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom er berettiget til forsøget.
7. Forsøgspersoner, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 2 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Forsøgspersonen kan modtage en stabil dosis af bisphosphonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlet.

8. Samtidig brug af kendte CYP3A4-hæmmere.

   • Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af <<vælg olaparib eller undersøgelsesbehandling>> er 2 uger
   • Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af <<vælg olaparib eller undersøgelsesbehandling>> er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
9. Vedvarende toksicitet (> = CTCAE grad 2) med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere cancerbehandling.
10. Hvile-EKG med QTc > 470 msek. på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
11. Personer med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Forsøgspersonen kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. De forsøgspersoner med hjernemetastaser, som tidligere er behandlet og i øjeblikket er i stabil status, uden kliniske symptomer eller billede bekræftet sygdomsprogression, er kvalificerede til forsøget. Forsøgspersonerne med ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser er også tilladt i forsøget.
12. Større operation inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forsøgspersoner, der ikke er kommet sig efter nogen virkninger af nogen større operation
13. Forsøgspersoner betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret alvorlig anfaldsdiscorder, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ustabil rygmarvskompression, som forårsager neurologiske symptomer (ubehandlet og ustabil i mindst 28 dage før undersøgelsens start), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på HRCT-scanning, som forårsager åndedrætsbesvær eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
14. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og forsøgspersoner med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
15. Ammende og gravide
16. Immunkompromitterede individer, f.eks. individer, som vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV) og som modtager antiviral terapi.
17. Personer med kendt aktiv leversygdom (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risikoen for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
18. Personer med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
19. Personer med ukontrollerede anfald.

20. Udelukkelser relateret til bevacizumab

    • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) identificeret under screeningsperioden, og dosis forsvandt ikke med hvile eller behandling ved følgende måling. (Patienten kan screenes igen efter passende behandling for at sænke blodtrykket) Antihypertensiv behandling for at opnå disse parametre er tilladt.
    • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    • Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
    • Anamnese med hæmotyse (en halv teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før randomisering
    • Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
    • Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter randomisering) brug af aspirin (325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol
    • Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i > 2 uger før randomisering.

    Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den tilmeldte institution), og forsøgspersonen har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før randomisering. Brugen af ​​direkte orale antikoagulantia anbefales ikke på grund af øget blødningsrisiko.

    Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før randomisering.

    Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.

    • Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før den første dosis af bevacizumab
    • Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før randomisering
    • Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
    • Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
    • Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
    • Proteinuri, som påvist ved urinstik eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling Alle forsøgspersoner med ≥ 2 + protein på oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer .
    • Kendt følsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
    • Klar tumorinfiltration i de store thoraxkar ses på billeddannelse
    • Klar kavitation af lungelæsioner ses på billeddannelse
21. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)