Olaparib och Bevacizumab hos patienter med återfall av småcellig lungcancer (SUKSES-B2)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
2. SCLC som uppfyller ett eller flera av följande villkor; Histologiskt bekräftad SCLC med dokumenterad

1) ATM-brist, SLFN11 positiv, POU2F3 positiv genom immunhistokemi 2) HR(homolog rekombination) genmutation: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51C, RAD51B, RAD51B, RAD51B, RAD51B, RAD51B, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN etc.

3. Småcellig lungcancer som har utvecklats under eller efter förstahandsbehandling.

• 1:a linjens kur måste ha innehållit platinabaserad kur med eller utan iCPI.
• Refraktär mot första linjens kemoterapi eller återfall inom 6 månader sedan den senaste dosen av första linjens kemoterapi
• Om försökspersonen motsvarar känsligt återfall (återfall mer än 6 månader sedan den senaste dosen av första linjens kemoterapi), ska hon/han få andra linjens behandling innan de går in i studien 4. Försökspersoner (man/kvinna) måste vara > 18 år myndig. 5. Försökspersonerna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan (transfusion tillåten);
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Inga egenskaper som tyder på MDS/AML på perifert blodutstryk
• Vita blodkroppar (WBC) > 3x109/L
• Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 mL/min (Cockcroft-gault-metoden).

A. CrCl = (140-ålder) x (vikt (kg)) x (0,85 för kvinnor) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x serumkreatinin (mg/dL)) 6. ECOG-prestationsstatus 0-2 försöksperson måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor. 7. Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som:

• Amenorré i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar,
• LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50,
• strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för mer än 1 år sedan,
• kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1-års intervall sedan senaste mens,

• eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 8. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

  9. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi ( MRI) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.

  10. Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning. 11. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter och kvinnliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se appendix A för acceptabla metoder]) i 6 månader efter den sista dosen om de är i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZeneca/Roche-personal och/eller personal vid studieplatserna)
2. Tidigare registrering i någon av SUKSES paraplyprover.
3. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 2 veckorna (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de använda medlen).
4. All tidigare behandling med en PARP-hämmare inte begränsad till olaparib.
5. Mer än två tidigare kemoterapiregimer för behandling av småcellig lungcancer. Pazopanib underhålls- eller immunkontrollpunktshämmare (CTLA4, PD-1 eller PD-L1 monoklonal antikropp) betraktas inte som behandlingslinje.
6. Försökspersoner med andra primär cancer stabil utan behandling i 2 år är berättigade till prövningarna. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer, ytlig urotelial tumör, tidig magcancer, in-situ cancer i livmoderhalsen, sköldkörtelcancer eller andra solida tumörer som behandlas botande utan för närvarande några tecken på sjukdom är kvalificerade för prövningen.
7. Försökspersoner som får systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de använda medlen). Försökspersonen kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.

8. Samtidig användning av kända CYP3A4-hämmare.

   • Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan <<välj olaparib eller studiebehandling>> påbörjas är 2 veckor
   • Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan <<välj olaparib eller studiebehandling>> påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
9. Ihållande toxicitet (> = CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
10. Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
11. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. De försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats och för närvarande är i stabil status, inga kliniska symtom eller bild bekräftad sjukdomsprogression, är berättigade till prövningen. Försökspersoner med obehandlade asymtomatiska hjärnmetastaser är också tillåtna för försöket.
12. Stor operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling eller försökspersoner som inte återhämtat sig från några effekter av någon större operation
13. Försökspersoner ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad större anfallsdiscorder, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression som orsakar neurologiska symptom (obehandlade och instabila i minst 28 dagar innan studiestart), superior vena cava-syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning som orsakar andnöd eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
14. Försökspersoner som inte kan svälja oralt administrerad medicin och försökspersoner med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
15. Ammande och gravida kvinnor
16. Immunkomprometterad patient, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) och som får antiviral terapi.
17. Patienter med känd aktiv leversjukdom (dvs hepatit B eller C) på grund av risken att överföra infektionen genom blod eller andra kroppsvätskor.
18. Personer med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
19. Försökspersoner med okontrollerade anfall.

20. Undantag relaterade till bevacizumab

    • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) identifierad under screeningsperioden och dosen löstes inte med vila eller behandlingen vid följande mätning. (Patienten kan screenas på nytt efter lämplig behandling för att sänka blodtrycket) Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
    • Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
    • Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
    • Historik av hemoptys (en halv tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före randomisering
    • Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
    • Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter randomisering) användning av aspirin (325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol
    • Nuvarande användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabil i > 2 veckor före randomisering.

    Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före randomisering. Användning av direkta orala antikoagulantia rekommenderas inte på grund av ökad blödningsrisk.

    Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos venösa accessenheter är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar före randomisering.

    Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.

    • Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före den första dosen av bevacizumab
    • Anamnes på buk- eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före randomisering
    • Kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
    • Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
    • Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
    • Proteinuri, som påvisats av urinsticka eller > 1,0 g protein i en 24-timmars urininsamling Alla försökspersoner med ≥ 2 + protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein på 24 timmar .
    • Känd känslighet för någon komponent i bevacizumab
    • Tydlig tumörinfiltration i bröstkärlen ses på avbildning
    • Tydlig kavitation av lungskador ses på bildbehandling
21. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)