Olaparib i Bevacizumab u pacjentów z nawrotem drobnokomórkowego raka płuca (SUKSES-B2)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. SCLC, który spełnia jeden lub więcej z poniższych warunków; Histologicznie potwierdzony SCLC z udokumentowanym

1) Niedobór ATM, SLFN11 dodatni, POU2F3 dodatni w badaniu immunohistochemicznym 2) HR (rekombinacja homologiczna) mutacja genu: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN itp.

3. Drobnokomórkowy rak płuc, który rozwinął się w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu.

• Schemat pierwszego rzutu musiał zawierać schemat oparty na pochodnych platyny z iCPI lub bez niego.
• Oporny na chemioterapię pierwszego rzutu lub nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu
• Jeśli pacjent odpowiada wrażliwemu nawrotowi (nawrót dłuższy niż 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu), przed włączeniem do badania powinien otrzymać leczenie drugiego rzutu 4. Uczestnicy (mężczyźni/kobiety) muszą mieć > 18 lat w wieku. 5. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją (dozwolona transfuzja);
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Brak cech sugerujących MDS/AML w rozmazie krwi obwodowej
• Białe krwinki (WBC) > 3x109/L
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 51 ml/min (metoda Cockcrofta-Gaulta).

A. CrCl = (140-wiek) x (waga (kg)) x (0,85 dla kobiety) -------------------------------------------------- -------- A. (72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)) 6. Stan sprawności wg ECOG 0-2 Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić ≥ 16 tygodni. 7. Dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet mogących zajść w ciążę: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej,
• poziom LH i FSH w okresie pomenopauzalnym u kobiet do 50 roku życia,
• popromienne wycięcie jajników z ostatnią miesiączką > 1 rok temu,
• menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki,

• lub sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). 8. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

  9. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego ( MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.

  10. Wyrażenie świadomej zgody na badania genetyczne. 11. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku współżycia płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej i pacjentki powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik A]) przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca/Roche, jak i personelu ośrodków badawczych)
2. Poprzednia rejestracja w dowolnym badaniu parasolowym SUKSES.
3. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 2 tygodni (lub dłużej w zależności od zdefiniowanej charakterystyki użytych środków).
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, nie ograniczające się do olaparybu.
5. Więcej niż dwa wcześniejsze schematy chemioterapii w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca. Leczenie podtrzymujące pazopanibem lub inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (przeciwciało monoklonalne CTLA4, PD-1 lub PD-L1) nie jest uważane za linię leczenia.
6. Do badań kwalifikują się pacjenci z drugim pierwotnym rakiem stabilnym bez leczenia przez 2 lata. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny guz urotelialny, wczesny rak żołądka, rak in situ szyjki macicy, rak tarczycy lub inne guzy lite leczone wyleczalnie i obecnie bez objawów choroby kwalifikują się do badania.
7. Osoby otrzymujące chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Osobnik może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.

8. Jednoczesne stosowanie znanych inhibitorów CYP3A4.

   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem <<wybierz olaparyb lub badany lek>> wynosi 2 tygodnie
   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem <<wybranego olaparybu lub badanego leku>> wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
9. Utrzymująca się toksyczność (> = stopień 2 wg CTCAE), z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
10. Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
11. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Osobnik może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile rozpoczęto je co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Do badania kwalifikują się osoby z przerzutami do mózgu, które są wcześniej leczone i obecnie są w stanie stabilnym, bez objawów klinicznych lub obrazu potwierdzonego progresją choroby. Pacjenci z nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do mózgu są również dopuszczeni do badania.
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub osoby, które nie wróciły do ​​zdrowia po jakimkolwiek poważnym zabiegu chirurgicznym
13. Pacjenci uznani za osoby o niskim ryzyku medycznym ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane duże napady padaczkowe, niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, który powoduje objawy neurologiczne (nieleczone i niestabilne przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej, rozległe obustronne choroby płuc w badaniu HRCT, które powodują niewydolność oddechową lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
14. Osoby niezdolne do połykania leków podawanych doustnie oraz osoby z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
15. Karmienie piersią i kobiety w ciąży
16. Osoby z obniżoną odpornością, np. osoby, o których wiadomo, że są serologicznie dodatnie pod kątem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i otrzymują terapię przeciwwirusową.
17. Osoby ze znaną czynną chorobą wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
18. Osoby ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
19. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.

20. Wyłączenia dotyczące bewacyzumabu

    • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) stwierdzone podczas okresu przesiewowego i dawka nie ustąpiła podczas odpoczynku lub leczenia podczas kolejnego pomiaru. (Pacjent może być ponownie przebadany po odpowiednim leczeniu w celu obniżenia ciśnienia tętniczego) Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna w celu uzyskania tych parametrów.
    • Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
    • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
    • Historia krwioplucia (pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
    • Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
    • Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od randomizacji) stosowanie aspiryny (325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem
    • Bieżące stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych, które nie było stabilne przez > 2 tygodnie przed randomizacją.

    Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych antykoagulantów ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

    Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że aktywność leku spowoduje, że INR < 1,5 x ULN, a aPTT mieści się w granicach normy w ciągu 14 dni przed randomizacją.

    Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę).

    • Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu
    • Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
    • Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
    • Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
    • Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
    • Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub > 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu Wszyscy pacjenci z ≥ 2 + białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin .
    • Znana wrażliwość na jakikolwiek składnik bewacyzumabu
    • W badaniu obrazowym widoczny jest wyraźny naciek guza do dużych naczyń klatki piersiowej
    • W badaniu obrazowym widoczna jest wyraźna kawitacja zmian w płucach
21. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)