Olaparib e Bevacizumab nei soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato (SUKSES-B2)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. SCLC che soddisfa una o più delle seguenti condizioni; SCLC confermato istologicamente con documentato

1) Deficit di ATM, SLFN11 positivo, POU2F3 positivo mediante immunoistochimica 2) Mutazione del gene della via HR (ricombinazione omologa): BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN ecc.

3. Carcinoma polmonare a piccole cellule che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

• Il regime di prima linea deve contenere un regime a base di platino con o senza iCPI.
• Refrattaria alla chemioterapia di prima linea o recidiva entro 6 mesi dall'ultima dose della chemioterapia di prima linea
• Se il soggetto corrisponde a recidiva sensibile (recidiva da più di 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia di prima linea), dovrebbe ricevere un trattamento di seconda linea prima di entrare nello studio 4. I soggetti (maschi/femmine) devono avere > 18 anni di età. 5. I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito (trasfusione consentita);
• Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Nessuna caratteristica suggestiva di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico
• Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 51 ml/min (metodo di Cockcroft-Gault).

A. CrCl = (140-età) x (peso (kg)) x (0,85 per le femmine) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x creatinina sierica (mg/dL)) 6. Il soggetto con performance status ECOG 0-2 deve avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane. 7. Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

• Amenorroia per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni,
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione,

• o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). 8. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

  9. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

  10. Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica. 11. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile e di pazienti di sesso femminile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice A per i metodi accettabili]) per 6 mesi dopo l'ultima dose se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca/Roche che per il personale nei centri di studio)
2. Precedente iscrizione a una qualsiasi delle prove ombrello SUKSES.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 2 settimane (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
4. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP non limitato a olaparib.
5. Più di due precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule. Il mantenimento di pazopanib o l'inibitore del checkpoint immunitario (anticorpo monoclonale CTLA4, PD-1 o PD-L1) non è considerato una linea di trattamento.
6. I soggetti con secondo tumore primario stabile senza trattamento per 2 anni sono eleggibili per le prove. Il cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, il tumore uroteliale superficiale, il cancro gastrico precoce, il cancro in situ della cervice, il cancro alla tiroide o altri tumori solidi trattati in modo curativo con attualmente nessuna evidenza di malattia sono ammissibili per lo studio.
7. - Soggetti che ricevono qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il soggetto può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.

8. Uso concomitante di noti inibitori del CYP3A4.

   • L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare <<selezionare olaparib o il trattamento in studio>> è di 2 settimane
   • L'uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare <<selezionare olaparib o il trattamento in studio>> è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
9. Tossicità persistenti (> = CTCAE grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale.
10. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
11. Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il soggetto può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati e attualmente in stato stabile, nessun sintomo clinico o progressione della malattia confermata dall'immagine, sono eleggibili per lo studio. Sono ammessi alla sperimentazione anche i soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche non trattate.
12. Chirurgia maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio o soggetti che non si sono ripresi da alcun effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore
13. Soggetti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore non controllato, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), compressione instabile del midollo spinale che causa sintomi neurologici (non trattati e instabili per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale alla scansione HRCT che causa distress respiratorio o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
14. Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e soggetti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Allattamento e donne in gravidanza
16. Soggetto immunocompromesso, ad esempio soggetti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale.
17. Soggetti con malattia epatica attiva nota (ad es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
18. Soggetti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
19. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.

20. Esclusioni relative a bevacizumab

    • Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) identificata durante il periodo di screening e dose non risolta con il riposo o il trattamento alla misurazione successiva. (Il paziente può essere nuovamente sottoposto a screening dopo un'adeguata gestione per l'abbassamento della pressione sanguigna) È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
    • Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
    • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
    • Storia di emottisi (mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della randomizzazione
    • Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
    • Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
    • - Uso corrente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici che non è stato stabile per> 2 settimane prima della randomizzazione.

    L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituzione arruolante) e il soggetto abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. L'uso di anticoagulanti orali diretti non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento.

    È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima della randomizzazione.

    È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).

    • Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab
    • Storia di fistola addominale o tracheosfagica o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
    • Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
    • Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
    • Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
    • Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore Tutti i soggetti con ≥ 2 + proteine ​​all'analisi delle urine del dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore .
    • Sensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab
    • All'imaging si osserva una chiara infiltrazione del tumore nei grossi vasi toracici
    • All'imaging si osserva una chiara cavitazione delle lesioni polmonari
21. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)