再発小細胞肺がん患者におけるオラパリブとベバシズマブ (SUKSES-B2)

包含基準:

1. 研究特有の手順の前にインフォームドコンセントを提供する
2. 以下の条件のうち 1 つ以上を満たす SCLC。文書化された組織学的に確認されたSCLC

1) ATM欠損症、SLFN11陽性、免疫組織化学によるPOU2F3陽性 2) HR(相同組換え)経路遺伝子変異：BRCA1/2、MRE11A、BLM、NBN、RAD50、RAD52、RAD54L、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RECQL、 RECQL4、RECQL5、RPA1、WRNなど

3. 一次治療中または一次治療後に進行した小細胞肺がん。

• 第一選択レジメンには、iCPI の有無にかかわらず、プラチナベースのレジメンが含まれている必要があります。
• 第一選択の化学療法に抵抗性がある、または第一選択の化学療法の最後の投与から6か月以内に再発した
• 被験者が過敏性再発（一次化学療法の最後の投与から6か月以上再発）に該当する場合、治験に参加する前に二次治療を受けるべきである 4. 被験者（男性/女性）は18歳以上である必要がある。年齢の。 5. 被験者は、以下に定義される治験治療の投与前14日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を有していなければならない（輸血は許可される）。
• ヘモグロビン ≥ 10.0 g/dL
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• 末梢血塗抹標本には MDS/AML を示唆する特徴はありません
• 白血球 (WBC) > 3x109/L
• 血小板数 ≥ 100 x 109/L
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値 ただし、肝転移がない場合は ≤ 5x ULN でなければならない
• 血清クレアチニン≤ 1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）またはクレアチニンクリアランス（CrCl）≧ 51 mL/分（Cockcroft-gault 法）。

A. CrCl = (140 歳) x (体重 (kg)) x (女性の場合 0.85) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x 血清クレアチニン (mg/dL)) 6. ECOG パフォーマンス ステータス 0-2 の対象は、平均余命が 16 週間以上でなければなりません。 7. 妊娠の可能性のある女性の非妊娠状態の証拠：治験治療後28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。 閉経後は次のように定義されます。

• 体外からのホルモン治療の中止後、1年以上無月経が続く。
• 50歳未満の女性の閉経後の範囲のLHおよびFSHレベル、
• 最終月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術、
• 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経、

• または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。 8. 被験者は、治療を受けること、フォローアップを含む予定された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができる。

  9. コンピュータ断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (短軸が 15 mm 以上でなければならないリンパ節を除く) で最長直径が 10 mm 以上としてベースラインで正確に測定できる、以前に照射されていない少なくとも 1 つの病変 ( MRI) であり、正確な繰り返し測定に適しています。

  10. 遺伝子研究に対するインフォームド・コンセントの提供。 11. 男性患者は、治療中および妊娠中の女性または妊娠の可能性のある女性と性交する場合、最後の投与後6か月間はコンドームを使用しなければなりません。 男性患者の女性パートナーおよび女性患者も、妊娠の可能性がある場合、最後の投与後 6 か月間は効果の高い避妊法 ([許容される方法については付録 A を参照]) を使用する必要があります。

除外基準:

1. 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカ/ロシュのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用されます)
2. SUKSES のアンブレラ トライアルのいずれかに以前に登録していること。
3. 過去 2 週間（または使用される薬剤の定義された特性に応じてそれより長い期間）の治験製品を使用した別の臨床研究への参加。
4. オラパリブに限定されない、PARP阻害剤による以前の治療。
5. 小細胞肺がんの治療のための以前の化学療法レジメンが 2 つ以上ある。 パゾパニブ維持療法または免疫チェックポイント阻害剤 (CTLA4、PD-1、または PD-L1 モノクローナル抗体) は、一連の治療法とはみなされません。
6. 2年間治療を受けずに安定した二次原発がんの被験者が治験の対象となる。 適切に治療された非黒色腫皮膚がん、表在性尿路上皮腫瘍、早期胃がん、子宮頸部上皮内がん、甲状腺がん、または現在疾患の証拠がなく治癒治療が行われているその他の固形腫瘍が治験の対象となります。
7. -治験治療前の最後の投与から2週間以内（または使用される薬剤の定義された特性に応じてより長い期間）に、全身化学療法、放射線療法（緩和的理由を除く）を受けている被験者。 被験者は、治験薬による治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、治験前および治験中に骨転移に対して安定した用量のビスホスホネートまたはデノスマブを受けることができます。

8. 既知の CYP3A4 阻害剤の併用。

   • 既知の強力なCYP3A阻害剤（例、 イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットで追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例、 シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）。 <<オラパリブまたは治験治療の選択>>を開始する前に必要な休薬期間は2週間です
   • 既知の強力なもの（例、 フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）または中等度のCYP3A誘導剤（例、 ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 <<オラパリブまたは治験治療の選択>>を開始する前に必要な休薬期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は5週間、その他の薬剤の場合は3週間です。
9. 以前のがん治療によって引き起こされる、脱毛症を除く持続性毒性 (> = CTCAE グレード 2)。
10. 24時間以内の2つ以上の時点でQTcが470ミリ秒を超える安静時心電図、またはQT延長症候群の家族歴。
11. 症候性の制御不能な脳転移のある被験者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 被験者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受けることができます。 脳転移を有し、以前に治療を受けており、現在状態が安定しており、臨床症状や画像で疾患の進行が確認されていない被験者が治験の対象となる。 未治療の無症候性脳転移のある被験者も試験に参加することが許可されています。
12. -治験治療開始後14日以内の大手術、または大手術の影響から回復していない被験者
13. 被験者は、重篤な制御されていない医学的障害、非悪性の全身性疾患、または活動性の制御されていない感染症により、医療リスクが低いと考えられていました。 例には、制御されていない大発作障害、制御されていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、神経症状を引き起こす不安定な脊髄圧迫（研究登録前少なくとも28日間未治療で不安定）、などが含まれますが、これらに限定されません。上大静脈症候群、呼吸困難を引き起こすHRCTスキャンでの広範な両側肺疾患、またはインフォームドコンセントの取得を妨げる精神疾患。
14. 経口投与薬を飲み込むことができない被験者、および治験薬の吸収を妨げる可能性が高い胃腸障害のある被験者。
15. 授乳中および妊娠中の女性
16. 免疫無防備状態の対象、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られており、抗ウイルス療法を受けている対象。
17. 血液または他の体液を介して感染を伝播するリスクがあるため、既知の活動性肝疾患（すなわち、B型肝炎またはC型肝炎）を患っている被験者。
18. オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対して過敏症が知られている対象。
19. 制御不能な発作を起こしている被験者。

20. ベバシズマブに関連する除外事項

    • スクリーニング期間中に確認された高血圧（収縮期血圧 > 150 mmHg および/または拡張期血圧 > 100 mmHg と定義される）が不十分であり、次の測定時の安静または治療によって改善されない場合。 （血圧を下げるために適切な管理を行った後、患者は再検査を受けることができます）これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます。
    • 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
    • -ランダム化前6か月以内の重大な血管疾患（例、外科的修復を必要とする大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症）
    • -無作為化前1か月以内の喀血歴（1回あたり小さじ2分の1の真っ赤な血）
    • 出血素因または凝固障害の証拠（抗凝固療法が行われていない場合）
    • 現在または最近（ランダム化から10日以内）のアスピリン（325 mg/日）の使用、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療
    • 治療目的での経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬の全用量の現在使用が、無作為化前2週間以上安定していない。

    全用量の経口または非経口抗凝固薬の使用は、INRまたはaPTTが治療限界内にあり（登録施設の医療基準に従って）、対象が安定した用量の抗凝固薬を少なくとも2週間服用している限り許可されます。ランダム化の前。 出血リスクが高まるため、直接経口抗凝固薬の使用は推奨されません。

    静脈アクセスデバイスの開存性を確保するための予防的抗凝固療法は、無作為化前 14 日以内に薬剤の活性が INR < 1.5 x ULN となり、aPTT が正常範囲内にある場合に限り許可されます。

    低分子量ヘパリン（エノキサパリン 40 mg/日）の予防的使用は許可されています。

    • -ベバシズマブの初回投与前の7日以内に、コア生検またはその他の小規模な外科手術（血管アクセス装置の設置を除く）
    • -無作為化前6か月以内の腹部または気管道瘻または胃腸穿孔の病歴
    • 胃腸閉塞の臨床徴候、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
    • 穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部の自由空気の証拠
    • 重篤な治癒していない創傷、進行中の潰瘍、または未治療の骨折
    • 尿ディップスティックによって証明されるタンパク尿、または 24 時間の尿採取で 1.0 g を超えるタンパク質 ベースライン時のディップスティック尿検査で 2 以上のタンパク質を示したすべての被験者は、24 時間の尿採取を受けなければならず、24 時間で 1 g 以下のタンパク質を証明しなければなりません。
    • ベバシズマブのいずれかの成分に対する既知の感受性
    • 画像検査で胸部大血管への明らかな腫瘍浸潤が見られる
    • 画像検査で肺病変の明らかな空洞化が見られる
21. 同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）の経験がある