Olaparib és bevacizumab kiújult kissejtes tüdőrákos alanyokban (SUKSES-B2)

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt
2. SCLC, amely megfelel az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek; Szövettanilag igazolt SCLC dokumentált

1) ATM hiány, SLFN11 pozitív, POU2F3 pozitív immunhisztokémiával 2) HR (homologous recombination) útvonal génmutáció: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RADECL51, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN stb.

3. Kissejtes tüdőrák, amely előrehaladott az első vonalbeli terápia során vagy azt követően.

• Az 1. vonalbeli adagnak platina alapú kezelést kell tartalmaznia iCPI-vel vagy anélkül.
• Az első vonalbeli kemoterápiára nem reagál, vagy az első vonalbeli kemoterápia utolsó adagja óta 6 hónapon belül visszaesik
• Ha az alany érzékeny relapszusnak felel meg (az első vonalbeli kemoterápia utolsó adagja óta több mint 6 hónap telt el), második vonalbeli kezelést kell kapnia a vizsgálatba való belépés előtt. 4. Az alanyoknak (férfi/nő) 18 év felettieknek kell lenniük életkorának. 5. Az alanyoknak normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül (transzfúzió megengedett);
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Nincsenek MDS/AML-re utaló jellemzők a perifériás vérkeneten
• Fehérvérsejtek (WBC) > 3x109/l
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) vagy a kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 51 ml/perc (Cockcroft-gault módszer).

A. CrCl = (140 éves kor) x (súly (kg)) x (0,85 nőstény esetén) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x szérum kreatinin (mg/dL)) 6. Az ECOG teljesítmény állapota 0-2 alanynak ≥ 16 hétnek kell lennie. 7. A fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, amelyet az 1. napon a kezelés előtt megerősítettek. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

• amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után,
• LH és FSH szint a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél,
• sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval több mint 1 éve,
• kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év,

• vagy sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás). 8. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

  9. Legalább egy, korábban nem besugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-rel a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással ( MRI) és amely pontos ismételt mérésekre alkalmas.

  10. Tájékozott beleegyezés biztosítása genetikai kutatáshoz. 11. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 6 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi és nőbetegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk ([az elfogadható módszereket lásd az A. függelékben]) az utolsó adag után 6 hónapig, ha fogamzóképes korúak.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában (mind az AstraZeneca/Roche személyzetére és/vagy a vizsgálati helyszíneken dolgozókra vonatkozik)
2. Korábbi beiratkozás bármely SUKSES esernyőpróbára.
3. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel az elmúlt 2 hétben (vagy hosszabb ideig az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően).
4. Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, amely nem korlátozódik az olaparibra.
5. Több mint két korábbi kemoterápia a kissejtes tüdőrák kezelésére. A pazopanib fenntartó vagy immunellenőrző pont gátló (CTLA4, PD-1 vagy PD-L1 monoklonális antitest) nem tekinthető kezelési vonalnak.
6. Azok az alanyok, akiknél a második primer rákos megbetegedés 2 évig kezelés nélkül stabil volt, jogosultak a vizsgálatokra. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, felületes uroteliális daganat, korai gyomorrák, méhnyak in situ rákja, pajzsmirigyrák vagy más szolid daganatok, amelyeket gyógyítólag kezeltek, jelenleg betegségre utaló jelek nélkül, alkalmasak a vizsgálatra.
7. Szisztémás kemoterápiában, radioterápiában (kivéve palliatív okokból) részesülő alanyok a vizsgálati kezelést megelőző utolsó dózistól számított 2 héten belül (vagy az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően hosszabb ideig). Az alany stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontmetasztázisok kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, feltéve, hogy ezeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt megkezdték.

8. Ismert CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása.

   • Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A szükséges kiürülési időszak <<válassza ki az olaparibot vagy a vizsgálati kezelést>> 2 hét
   • Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak <<válassza ki az olaparibt vagy a vizsgálati kezelést>> enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetén 3 hét.
9. Perzisztens toxicitás (> = CTCAE 2. fokozat), kivéve az alopecia, amelyet korábbi rákterápia okozott.
10. Nyugalmi EKG QTc-nél > 470 msec 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
11. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. Az alany stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. A vizsgálatban részt vehetnek azok az agyi áttétekkel rendelkező alanyok, akiket korábban kezeltek, és jelenleg stabil státuszúak, klinikai tünet vagy kép nem igazolta a betegség progresszióját. A kezeletlen, tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek a vizsgálatban.
12. Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül, vagy az alanyok, akik nem gyógyultak fel egyetlen nagyobb műtét következményeiből sem
13. Az alanyok súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan rohamzavar, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, az instabil gerincvelő-kompresszió, amelyek neurológiai tünetet okoznak (kezeletlen és instabil legalább 28 nappal a vizsgálatba lépés előtt), superior vena cava szindróma, kiterjedt kétoldali tüdőbetegség HRCT-vizsgálaton, amely légzési nehézséget okoz, vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
14. Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális rendellenességekben szenvedő alanyok, akik valószínűleg zavarják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
15. Szoptató és terhes nők
16. Immunkompromittált alanyok, például olyan alanyok, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), és vírusellenes terápiát kapnak.
17. Ismert aktív májbetegségben szenvedő alanyok (azaz hepatitis B vagy C) a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt.
18. Olyan alanyok, akik ismerten túlérzékenyek az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára.
19. Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.

20. A bevacizumabbal kapcsolatos kizárások

    • A szűrési időszakban azonosított, nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (amely szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), és a dózis nem oldódott meg pihenéssel vagy kezeléssel a következő mérésnél. (A beteg megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelés után újra szűrhető.) Ezen paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
    • Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
    • Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
    • Vérvérzés (epizódonként fél teáskanál élénkvörös vér) anamnézisében a randomizálást megelőző 1 hónapon belül
    • Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
    • Aszpirin (325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal történő jelenlegi vagy közelmúltbeli (a randomizációt követő 10 napon belül) alkalmazása
    • Teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek jelenlegi alkalmazása terápiás célokra, amely a randomizálás előtt több mint 2 hétig nem volt stabil.

    A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és az alany legalább 2 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kap. a randomizálás előtt. A közvetlen orális antikoagulánsok alkalmazása nem javasolt a fokozott vérzésveszély miatt.

    A vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében profilaktikus antikoaguláció megengedett, feltéve, hogy a szer aktivitása INR < 1,5 x ULN-t eredményez, és az aPTT a normál határokon belül van a randomizálást megelőző 14 napon belül.

    Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett.

    • Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a bevacizumab első adagját megelőző 7 napon belül
    • Hasi vagy tracheosphagealis sipoly vagy gasztrointesztinális perforáció anamnézisében a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
    • A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai tünetei
    • A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással
    • Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
    • Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálca vagy > 1,0 g fehérje 24 órás vizeletgyűjtésben mutat ki Minden olyan alanynak, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥ 2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie, és 24 órán belül ≤ 1 g fehérjét kell kimutatnia. .
    • Ismert érzékenység a bevacizumab bármely összetevőjével szemben
    • A képalkotás során egyértelmű tumor infiltráció látható a mellkasi nagyerekbe
    • A képalkotás során a tüdőelváltozások egyértelmű kavitációja látható
21. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)