Olaparib en Bevacizumab bij patiënten met recidiverende kleincellige longkanker (SUKSES-B2)

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. SCLC die voldoet aan een of meer van de volgende voorwaarden; Histologisch bevestigde SCLC met gedocumenteerd

1) ATM-deficiëntie, SLFN11 positief, POU2F3 positief door immunohistochemie 2) HR(homologe recombinatie) pathway genmutatie: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN enz.

3. Kleincellige longkanker die is gevorderd tijdens of na eerstelijnsbehandeling.

• Het eerstelijnsregime moet een op platina gebaseerd regime met of zonder iCPI bevatten.
• Ongevoelig voor eerstelijnschemotherapie of terugval binnen 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie
• Als de proefpersoon gevoelig is voor een terugval (terugval meer dan 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie), moet hij/zij een tweedelijnsbehandeling krijgen voordat hij/zij aan het onderzoek begint. 4. De proefpersonen (mannen/vrouwen) moeten > 18 jaar zijn oud. 5. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd (transfusie toegestaan);
• Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Geen kenmerken die wijzen op MDS/AML op uitstrijkjes van perifeer bloed
• Witte bloedcellen (WBC) > 3x109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥ 51 ml/min (Cockcroft-gault-methode).

A. CrCl = (140-leeftijd) x (gewicht (kg)) x (0,85 voor vrouw) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x serumcreatinine (mg/dL)) 6. ECOG prestatiestatus 0-2 proefpersoon moet een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken. 7. Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

• Amenorroïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen,
• LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50,
• door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden,
• door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van > 1 jaar sinds de laatste menstruatie,

• of chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). 8. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

  9. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming ( MRI) en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

  10. Geïnformeerde toestemming geven voor genetisch onderzoek. 11. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis een condoom gebruiken wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten moeten gedurende 6 maanden na de laatste dosis ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie appendix A voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca/Roche als voor het personeel op de onderzoekslocaties)
2. Eerdere inschrijving in een van de overkoepelende SUKSES-onderzoeken.
3. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 2 weken (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
4. Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer die niet beperkt is tot olaparib.
5. Meer dan twee eerdere chemotherapieregimes voor de behandeling van kleincellige longkanker. Pazopanib-onderhouds- of immuuncontrolepuntremmer (CTLA4, PD-1 of PD-L1 monoklonaal antilichaam) wordt niet beschouwd als behandelingslijn.
6. Proefpersonen met tweede primaire kanker die gedurende 2 jaar stabiel zijn gebleven zonder behandeling, komen in aanmerking voor de onderzoeken. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, oppervlakkige urotheliale tumor, vroege maagkanker, in-situ kanker van de baarmoederhals, schildklierkanker of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld en momenteel geen bewijs van ziekte hebben, komen in aanmerking voor de proef.
7. Proefpersonen die systemische chemotherapie of radiotherapie ondergaan (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode, afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De proefpersoon kan een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab krijgen voor botmetastasen, voor en tijdens de studie, zolang deze minimaal 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart.

8. Gelijktijdig gebruik van bekende CYP3A4-remmers.

   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van <<selecteer olaparib of studiebehandeling>> is 2 weken
   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van <<selecteer olaparib of onderzoeksbehandeling>> is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
9. Aanhoudende toxiciteiten (> = CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
10. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
11. Proefpersonen met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De proefpersoon kan vóór en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. De proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en zich momenteel in een stabiele status bevinden, geen klinisch symptoom of beeld bevestigde ziekteprogressie, komen in aanmerking voor de studie. De proefpersonen met onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen mogen ook meedoen aan de proef.
12. Grote operatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling of proefpersonen die niet hersteld zijn van de effecten van een grote operatie
13. Proefpersonen beschouwden een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ernstige convulsies, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, onstabiele compressie van het ruggenmerg die neurologische symptomen veroorzaakt (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), superieur vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan die ademnood veroorzaakt of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
14. Proefpersonen die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en proefpersonen met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
15. Borstvoeding en zwangere vrouwen
16. Immuungecompromitteerde patiënt, bijv. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en antivirale therapie krijgen.
17. Proefpersonen met een bekende actieve leveraandoening (d.w.z. hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen.
18. Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
19. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.

20. Uitsluitingen gerelateerd aan bevacizumab

    • Onvoldoende onder controle gebrachte hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) geïdentificeerd tijdens de screeningperiode en dosis niet opgelost met rust of de behandeling bij de volgende meting. (Patiënt kan opnieuw worden gescreend na de juiste behandeling om de bloeddruk te verlagen) Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
    • Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
    • Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    • Geschiedenis van bloedspuwing (een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
    • Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
    • Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na randomisatie) gebruik van aspirine (325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol
    • Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie.

    Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de proefpersoon gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan randomisatie. Het gebruik van directe orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op bloedingen.

    Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPTT binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie binnen normale grenzen valt.

    Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.

    • Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
    • Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    • Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
    • Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
    • Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
    • Proteïnurie, zoals aangetoond door urine-peilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling Alle proefpersonen met ≥ 2 + eiwit op peilstok-urineanalyse bij baseline moeten een 24-uurs urine-verzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen .
    • Bekende gevoeligheid voor elk bestanddeel van bevacizumab
    • Duidelijke tumorinfiltratie in de thoracale grote vaten is te zien op beeldvorming
    • Duidelijke cavitatie van longlaesies is te zien op beeldvorming
21. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)