Olaparib y bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída (SUKSES-B2)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. SCLC que cumple una o más de las siguientes condiciones; SCLC histológicamente confirmado con documentado

1) Deficiencia de ATM, SLFN11 positivo, POU2F3 positivo por inmunohistoquímica 2) Mutación del gen de la vía HR (recombinación homóloga): BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN, etc.

3. Cáncer de pulmón de células pequeñas que ha progresado durante o después del tratamiento de primera línea.

• El régimen de primera línea debe haber contenido un régimen basado en platino con o sin iCPI.
• Refractario a la quimioterapia de primera línea o recaída dentro de los 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea
• Si el sujeto corresponde a recaída sensible (recaída de más de 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea), debe recibir tratamiento de segunda línea antes de ingresar al estudio 4. Los sujetos (hombres/mujeres) deben tener > 18 años de edad. 5. Los sujetos deben tener una función normal de órganos y médula ósea medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación (transfusión permitida);
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Sin características sugestivas de MDS/AML en frotis de sangre periférica
• Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 51 ml/min (método de Cockcroft-gault).

A. CrCl = (140 años) x (peso (kg)) x (0,85 para mujeres) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x creatinina sérica (mg/dL)) 6. Estado funcional ECOG 0-2 El sujeto debe tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas. 7. Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

• Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos,
• Niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años,
• ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año,
• menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación,

• o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). 8. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

  9. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética ( MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

  10. Prestación de consentimiento informado para la investigación genética. 11 Los pacientes varones deben usar un preservativo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos y femeninos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva ([consulte el apéndice A para conocer los métodos aceptables]) durante 6 meses después de la última dosis si están en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca/Roche como al personal de los sitios del estudio)
2. Inscripción previa en cualquiera de los ensayos paraguas SUKSES.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 2 semanas (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
4. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP no limitado a olaparib.
5. Más de dos regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. El mantenimiento con pazopanib o el inhibidor del punto de control inmunitario (anticuerpo monoclonal CTLA4, PD-1 o PD-L1) no se considera como línea de tratamiento.
6. Los sujetos con un segundo cáncer primario estable sin tratamiento durante 2 años son elegibles para los ensayos. El cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el tumor urotelial superficial, el cáncer gástrico temprano, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de tiroides u otros tumores sólidos tratados de forma curativa y actualmente sin evidencia de enfermedad son elegibles para el ensayo.
7. Sujetos que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El sujeto puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.

8. Uso concomitante de inhibidores conocidos de CYP3A4.

   • El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar <<seleccione olaparib o tratamiento del estudio>> es de 2 semanas
   • El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar <<el olaparib seleccionado o el tratamiento del estudio>> es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
9. Toxicidades persistentes (> = CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
10. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
11. Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El sujeto puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Los sujetos con metástasis cerebrales que hayan sido tratados previamente y actualmente se encuentren en un estado estable, sin síntomas clínicos o progresión de la enfermedad confirmada por imagen, son elegibles para el ensayo. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas también pueden participar en el ensayo.
12. Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o sujetos que no se recuperen de los efectos de ninguna cirugía mayor
13. Sujetos considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, trastorno convulsivo mayor no controlado, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal que causa síntomas neurológicos (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR que cause dificultad respiratoria o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
14. Sujetos incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y sujetos con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. Lactancia y mujeres embarazadas
16. Sujeto inmunocomprometido, por ejemplo, sujetos que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
17. Sujetos con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
18. Sujetos con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
19. Sujetos con convulsiones no controladas.

20. Exclusiones relacionadas con bevacizumab

    • Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) identificada durante el período de selección y dosis no resuelta con el reposo o el tratamiento en la siguiente medición. (Se puede volver a evaluar al paciente después de un control adecuado para reducir la presión arterial) Está permitida la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
    • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
    • Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
    • Antecedentes de hemoptisis (media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la aleatorización
    • Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
    • Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) de aspirina (325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol
    • Uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no ha sido estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización.

    Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el sujeto haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes de la aleatorización. No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos debido al aumento del riesgo de sangrado.

    Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente produzca un INR < 1,5 x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.

    Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).

    • Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
    • Antecedentes de fístula abdominal o traqueofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
    • Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
    • Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
    • Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
    • Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas Todos los sujetos con ≥ 2 + proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una muestra de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas .
    • Sensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
    • En las imágenes se observa una clara infiltración tumoral en los grandes vasos torácicos.
    • En las imágenes se observa una clara cavitación de las lesiones pulmonares.
21. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)