Olaparib a bevacizumab u pacientů s relapsem malobuněčného karcinomu plic (SUKSES-B2)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. SCLC, který splňuje jednu nebo více z následujících podmínek; Histologicky potvrzený SCLC s dokumentací

1) Deficit ATM, SLFN11 pozitivní, POU2F3 pozitivní podle imunohistochemie 2) Genová mutace HR (homologní rekombinace) dráhy: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51CL, RAD5D, RAD51B, RAD5D, RAD51B, RAD5D RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN atd.

3. Malobuněčný karcinom plic, který progredoval během nebo po terapii první linie.

• Režim 1. linie musí obsahovat režim na bázi platiny s nebo bez iCPI.
• Refrakterní na chemoterapii první linie nebo relaps do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie
• Pokud subjekt odpovídá citlivému relapsu (recidiva více než 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie), měl by před vstupem do studie podstoupit léčbu druhé linie. 4. Subjekty (muž/žena) musí být starší 18 let věku. 5. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 14 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže (transfuze povolena);
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Žádné znaky naznačující MDS/AML na nátěru periferní krve
• Bílé krvinky (WBC) > 3x109/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 51 ml/min (Cockcroft-Gaultova metoda).

A. CrCl = (140 let) x (hmotnost (kg)) x (0,85 pro ženy) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x sérový kreatinin (mg/dl)) 6. ECOG výkonnostní stav 0-2 subjekt musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů. 7. Důkaz o tom, že ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou 1. den. Postmenopauza je definována jako:

• amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby,
• Hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let,
• radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
• chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 roku od poslední menstruace,

• nebo chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie). 8. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

  9. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance ( MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.

  10. Poskytování informovaného souhlasu pro genetický výzkum. 11. Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů a pacientek by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha A]) po dobu 6 měsíců po poslední dávce, pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Podílení se na plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca/Roche a/nebo zaměstnance na studijních místech)
2. Předchozí zápis do některého ze zastřešujících zkoušek SUKSES.
3. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 týdnů (nebo delšího období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
4. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP neomezená na olaparib.
5. Více než dva předchozí režimy chemoterapie pro léčbu malobuněčného karcinomu plic. Udržovací léčba pazopanibem nebo inhibitor imunitního kontrolního bodu (CTLA4, PD-1 nebo PD-L1 monoklonální protilátka) se nepovažuje za linii léčby.
6. Subjekty s druhou primární rakovinou stabilní bez léčby po dobu 2 let jsou způsobilé pro studie. Do studie je vhodná adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, povrchový uroteliální tumor, časná rakovina žaludku, in situ rakovina děložního čípku, rakovina štítné žlázy nebo jiné solidní tumory léčené kurativním způsobem bez známek onemocnění.
7. Subjekty, které dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (kromě paliativních důvodů), během 2 týdnů od poslední dávky před studovanou léčbou (nebo delší dobu v závislosti na definovaných charakteristikách použitých látek). Subjekt může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.

8. Současné užívání známých inhibitorů CYP3A4.

   • Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením <<vyberte olaparib nebo studovanou léčbu>> je 2 týdny
   • Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením <<zvolte olaparib nebo studovanou léčbu>> je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné látky.
9. Přetrvávající toxicity (> = CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
10. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
11. Subjekty se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Subjekt může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny a v současné době jsou ve stabilním stavu, bez klinických příznaků nebo obrazem potvrzené progrese onemocnění, jsou způsobilé pro studii. Subjekty s neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku jsou také povoleny pro studii.
12. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby nebo subjekty, které se nezotavily z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
13. Subjekty považované za nízké zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolované potíže se závažnými záchvaty, nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní kompresi míchy, která způsobuje neurologické symptomy (neléčené a nestabilní po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na HRCT skenování, které způsobuje respirační tíseň nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získat informovaný souhlas.
14. Subjekty neschopné spolknout orálně podávanou medikaci a jedinci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
15. Kojící a těhotné ženy
16. Subjekty s oslabenou imunitou, např. subjekty, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou terapii.
17. Subjekty se známým aktivním onemocněním jater (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami.
18. Jedinci se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
19. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.

20. Výluky související s bevacizumabem

    • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) zjištěná během období screeningu a dávka nevyřešená klidem nebo léčbou při následujícím měření. (Pacient může být znovu vyšetřen po vhodné léčbě pro snížení krevního tlaku) Antihypertenzní léčba k dosažení těchto parametrů je přípustná.
    • Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
    • Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
    • Anamnéza hemoptýzy (půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před randomizací
    • Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
    • Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace) užívání aspirinu (325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem
    • Současné užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní po dobu > 2 týdnů před randomizací.

    Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce) a subjekt byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací. Použití přímých perorálních antikoagulancií se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku krvácení.

    Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před randomizací.

    Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.

    • Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, během 7 dnů před první dávkou bevacizumabu
    • Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před randomizací
    • Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
    • Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
    • Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
    • Proteinurie, prokázaná močovou proužkou nebo > 1,0 g bílkovin v 24hodinovém sběru moči Všichni jedinci s ≥ 2 + bílkovin na analýze moči na začátku vyšetření močí musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin .
    • Známá citlivost na kteroukoli složku bevacizumabu
    • Na zobrazení je vidět jasná infiltrace tumoru do velkých hrudních cév
    • Na zobrazení je vidět jasná kavitace plicních lézí
21. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)