Olaparibe e Bevacizumabe em Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recidivantes (SUKSES-B2)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. SCLC que satisfaça uma ou mais das seguintes condições; SCLC confirmado histologicamente com documentado

1) Deficiência de ATM, SLFN11 positivo, POU2F3 positivo por imuno-histoquímica 2) Mutação do gene da via HR (recombinação homóloga): BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN etc.

3. Câncer de pulmão de pequenas células que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

• O regime de 1ª linha deve conter regime à base de platina com ou sem iCPI.
• Refratária à quimioterapia de primeira linha ou recidiva dentro de 6 meses desde a última dose da quimioterapia de primeira linha
• Se o sujeito corresponder a recaída sensível (recaída mais de 6 meses desde a última dose de quimioterapia de primeira linha), ele/ela deve receber tratamento de segunda linha antes de entrar no estudo 4. Os sujeitos (homem/mulher) devem ter > 18 anos de idade. 5. Os indivíduos devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo (transfusão permitida);
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico
• Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou depuração da creatinina (CrCl) ≥ 51 mL/min (método Cockcroft-gault).

A. CrCl = (140-idade) x (peso (kg)) x (0,85 para mulheres) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x creatinina sérica (mg/dL)) 6. Status de desempenho ECOG 0-2 O indivíduo deve ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas. 7. Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

• Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos,
• Níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos,
• ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás,
• menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação,

• ou esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). 8. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

  9. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética ( MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.

  10. Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética. 11. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a última dose, quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino e do sexo feminino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice A para métodos aceitáveis]) por 6 meses após a última dose, se tiverem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca/Roche quanto/ou à equipe dos locais de estudo)
2. Inscrição prévia em qualquer um dos ensaios abrangentes da SUKSES.
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
4. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP não limitado a olaparibe.
5. Mais de dois esquemas de quimioterapia anteriores para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células. A manutenção do pazopanib ou inibidor do checkpoint imunológico (anticorpo monoclonal CTLA4, PD-1 ou PD-L1) não é considerada como linha de tratamento.
6. Indivíduos com segundo câncer primário estável sem tratamento por 2 anos são elegíveis para os testes. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, tumor urotelial superficial, câncer gástrico precoce, câncer in-situ do colo do útero, câncer de tireoide ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidências de doença atualmente são elegíveis para o estudo.
7. Indivíduos recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O sujeito pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.

8. Uso concomitante de inibidores conhecidos do CYP3A4.

   • O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar <<selecionar olaparibe ou tratamento do estudo>> é de 2 semanas
   • O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar <<selecionar olaparibe ou tratamento do estudo>> é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
9. Toxicidades persistentes (> = CTCAE grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia de câncer anterior.
10. ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
11. Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O sujeito pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Os indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados e atualmente em estado estável, sem sintoma clínico ou progressão da doença confirmada por imagem, são elegíveis para o estudo. Os indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas não tratadas também são permitidos para o teste.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo ou indivíduos não sendo recuperados de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
13. Os participantes consideraram um risco médico baixo devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, discórdia de convulsão maior não controlada, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), compressão instável da medula espinhal que causa sintoma neurológico (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR que causa desconforto respiratório ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção do consentimento informado.
14. Indivíduos incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e indivíduos com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Amamentação e gestantes
16. Indivíduo imunocomprometido, por exemplo, indivíduos que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral.
17. Indivíduos com doença hepática ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
18. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
19. Indivíduos com convulsões descontroladas.

20. Exclusões relacionadas ao bevacizumabe

    • Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) identificada durante o período de triagem e dose não resolvida com repouso ou tratamento na medição seguinte. (O paciente pode ser reavaliado após tratamento adequado para redução da pressão arterial) A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
    • História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
    • Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
    • História de hemoptise (meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da randomização
    • Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
    • Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da randomização) de aspirina (325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol
    • Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes da randomização.

    O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o indivíduo esteja em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da randomização. O uso de Anticoagulantes Orais Diretos não é recomendado devido ao risco aumentado de sangramento.

    A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes da randomização.

    O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.

    • Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
    • História de fístula abdominal ou traqueosfágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à randomização
    • Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
    • Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
    • Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
    • Proteinúria, demonstrada por fita reagente ou > 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas Todos os indivíduos com ≥ 2 + proteína na análise de urina com fita reagente no início devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas .
    • Sensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
    • A infiltração clara do tumor nos grandes vasos torácicos é vista na imagem
    • Cavitação clara de lesões pulmonares é vista na imagem
21. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)