Olaparib og Bevacizumab hos pasienter med tilbakefall av småcellet lungekreft (SUKSES-B2)

Inklusjonskriterier:

1. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. SCLC som tilfredsstiller en eller flere av følgende betingelser; Histologisk bekreftet SCLC med dokumentert

1) ATM-mangel, SLFN11 positiv, POU2F3 positiv ved immunhistokjemi 2) HR(homolog rekombinasjon) genmutasjon: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51C, RAD51B, RAD51B, RAD51B, RAD51B, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN osv.

3. Småcellet lungekreft som har utviklet seg under eller etter førstelinjebehandling.

• 1. linje kuren må ha inneholdt platinabasert kur med eller uten iCPI.
• Refraktær mot førstelinjekjemoterapi eller tilbakefall innen 6 måneder siden siste dose førstelinjekjemoterapi
• Hvis forsøkspersonen tilsvarer sensitivt tilbakefall (tilbakefall mer enn 6 måneder siden siste dose av førstelinjekjemoterapi), bør hun/han få andrelinjebehandling før de går inn i studien 4. Forsøkspersonene (mann/kvinnelig) må være > 18 år av alder. 5. Forsøkspersonene må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor (transfusjon tillatt);
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Ingen funksjoner som tyder på MDS/AML på utstryk av perifert blod
• Hvite blodlegemer (WBC) > 3x109/L
• Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 mL/min (Cockcroft-gault-metoden).

A. CrCl = (140-alder) x (vekt (kg)) x (0,85 for kvinner) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x serumkreatinin (mg/dL)) 6. ECOG ytelsesstatus 0-2 forsøksperson må ha en forventet levealder ≥ 16 uker. 7. Bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

• Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger,
• LH og FSH nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
• stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden,
• kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon,

• eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 8. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

  9. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning ( MR) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.

  10. Utlevering av informert samtykke til genetisk forskning. 11. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 6 måneder etter siste dose når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter og kvinnelige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg A for akseptable metoder]) i 6 måneder etter siste dose dersom de er i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca/Roche-ansatte og/eller ansatte ved studiestedene)
2. Tidligere påmelding til noen av SUKSES paraplyprøver.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 2 ukene (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
4. Enhver tidligere behandling med en PARP-hemmer er ikke begrenset til olaparib.
5. Mer enn to tidligere kjemoterapiregimer for behandling av småcellet lungekreft. Pazopanib-vedlikeholds- eller immunsjekkpunkthemmer (CTLA4, PD-1 eller PD-L1 monoklonalt antistoff) anses ikke som behandlingslinje.
6. Personer med andre primære kreft stabil uten behandling i 2 år er kvalifisert for forsøkene. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, overfladisk urotelial svulst, tidlig gastrisk kreft, in-situ kreft i livmorhalsen, kreft i skjoldbruskkjertelen eller andre solide svulster behandlet med foreløpig ingen tegn på sykdom er kvalifisert for forsøket.
7. Personer som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser, før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.

8. Samtidig bruk av kjente CYP3A4-hemmere.

   • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start <<velg olaparib eller studiebehandling>> er 2 uker
   • Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start <<velg olaparib eller studiebehandling>> er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
9. Vedvarende toksisitet (> = CTCAE grad 2) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
10. Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
11. Personer med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Personer med hjernemetastaser som tidligere er behandlet og for øyeblikket er i stabil status, uten klinisk symptom eller bilde bekreftet sykdomsprogresjon, er kvalifisert for studien. Forsøkspersonene med ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser er også tillatt i forsøket.
12. Større kirurgi innen 14 dager etter påbegynt studiebehandling eller forsøkspersoner som ikke er blitt friske etter noen virkninger av noen større kirurgi
13. Personer betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert alvorlig anfallsdiscorder, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon som forårsaker nevrologiske symptomer (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning som forårsaker pustebesvær eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
14. Personer som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og personer med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
15. Ammende og gravide
16. Immunkompromitterte individer, f.eks. individer som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) og som mottar antiviral terapi.
17. Personer med kjent aktiv leversykdom (dvs. hepatitt B eller C) på grunn av risikoen for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker.
18. Personer med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
19. Personer med ukontrollerte anfall.

20. Utelukkelser relatert til bevacizumab

    • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) identifisert i løpet av screeningsperioden og dose løste ikke med hvile eller behandling ved følgende måling. (Pasienten kan screenes på nytt etter passende kontroll for å senke blodtrykket) Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
    • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
    • Anamnese med hemoptyse (en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før randomisering
    • Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
    • Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter randomisering) bruk av aspirin (325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol
    • Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabil i > 2 uker før randomisering.

    Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og forsøkspersonen har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før randomisering. Bruk av direkte orale antikoagulantia anbefales ikke på grunn av økt blødningsrisiko.

    Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før randomisering.

    Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.

    • Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før den første dosen av bevacizumab
    • Anamnese med abdominal eller trakeosfageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før randomisering
    • Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
    • Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
    • Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
    • Proteinuri, som demonstrert av urin peilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling Alle forsøkspersoner med ≥ 2 + protein på peilepinne urinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer .
    • Kjent følsomhet overfor enhver komponent i bevacizumab
    • Tydelig svulstinfiltrasjon i thorax store kar sees på avbildning
    • Klar kavitasjon av lungelesjoner ses på bildediagnostikk
21. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)