Olaparib und Bevacizumab bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs (SUKSES-B2)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. SCLC, das eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt; Histologisch bestätigter SCLC mit dokumentiertem

1) ATM-Mangel, SLFN11-positiv, POU2F3-positiv durch Immunhistochemie 2) HR(homologe Rekombination)-Weg-Genmutation: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN usw.

3. Kleinzelliger Lungenkrebs, der während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

• Die Erstlinientherapie muss eine platinbasierte Therapie mit oder ohne iCPI enthalten haben.
• Refraktär gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie
• Wenn der Proband einen empfindlichen Rückfall erleidet (Rückfall mehr als 6 Monate seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie), sollte er/sie vor Beginn der Studie eine Zweitlinienbehandlung erhalten. 4. Die Probanden (männlich/weiblich) müssen > 18 Jahre alt sein volljährig. 5. Bei den Probanden muss innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemessen werden unten definiert (Transfusion erlaubt);
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Keine Anzeichen für MDS/AML im peripheren Blutausstrich
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/L
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 51 ml/min (Cockcroft-Gault-Methode).

A. CrCl = (140-Alter) x (Gewicht (kg)) x (0,85 für Frauen) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x Serumkreatinin (mg/dl)) 6. ECOG-Leistungsstatus 0-2 Proband muss eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben. 7. Nachweis des nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag. Postmenopausal ist definiert als:

• Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen,
• LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50,
• strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr,
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation,

• oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie). 8. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.

  9. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie ( MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

  10. Bereitstellung einer Einverständniserklärung zur Genforschung. 11. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Partnerinnen männlicher Patienten und weibliche Patienten sollten außerdem 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([akzeptable Methoden siehe Anhang A]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca/Roche als auch für Mitarbeiter an den Studienstandorten)
2. Vorherige Anmeldung zu einem der SUKSES-Umfangstests.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 2 Wochen (oder eines längeren Zeitraums, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
4. Jede vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer, die nicht auf Olaparib beschränkt ist.
5. Mehr als zwei frühere Chemotherapie-Regime zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs. Pazopanib-Erhaltungstherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitor (monoklonaler CTLA4-, PD-1- oder PD-L1-Antikörper) gelten nicht als Behandlungslinie.
6. An den Studien können Probanden teilnehmen, deren zweiter primärer Krebs seit zwei Jahren ohne Behandlung stabil ist. Geeignet für die Studie sind adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, oberflächlicher Urotheltumor, Magenkrebs im Frühstadium, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, Schilddrüsenkrebs oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und für die derzeit keine Anzeichen einer Erkrankung vorliegen.
7. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Proband kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.

8. Gleichzeitige Anwendung bekannter CYP3A4-Inhibitoren.

   • Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A-Inhibitoren (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der <<Auswahl von Olaparib oder Studienbehandlung>> beträgt 2 Wochen
   • Die gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker Arzneimittel (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der <<Auswahl von Olaparib oder Studienbehandlung>> beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
9. Anhaltende Toxizitäten (> = CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
10. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
11. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Proband kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden. Für die Studie sind Probanden mit Hirnmetastasen geeignet, die zuvor behandelt wurden und sich derzeit in einem stabilen Zustand, ohne klinische Symptome oder bildbestätigtes Fortschreiten der Krankheit befinden. Auch Probanden mit unbehandelten asymptomatischen Hirnmetastasen sind für die Studie zugelassen.
12. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder Probanden, die sich nicht von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
13. Die Probanden schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte schwere Anfallsleiden, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression, die neurologische Symptome verursachen (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studienbeginn), Superior-Vena-Cava-Syndrom, ausgedehnte beidseitige Lungenerkrankung im HRCT-Scan, die Atemnot oder eine psychiatrische Störung verursacht, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
14. Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. Stillende und schwangere Frauen
16. Immungeschwächte Person, z. B. Personen, die nachweislich serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden und eine antivirale Therapie erhalten.
17. Personen mit bekannter aktiver Lebererkrankung (z. B. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
18. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
19. Personen mit unkontrollierten Anfällen.

20. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Bevacizumab

    • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), die während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde und deren Dosis durch Ruhen oder die Behandlung bei der folgenden Messung nicht behoben wurde. (Der Patient kann nach geeigneten Maßnahmen zur Blutdrucksenkung erneut untersucht werden.) Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
    • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
    • Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
    • Vorgeschichte einer Hämoptyse (ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor der Randomisierung
    • Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)
    • Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der Randomisierung) Einnahme von Aspirin (325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol
    • Derzeitiger Einsatz von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, der vor der Randomisierung länger als 2 Wochen nicht stabil war.

    Die Verwendung oraler oder parenteraler Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung) und der Proband seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhält vor der Randomisierung. Die Verwendung direkter oraler Antikoagulanzien wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen.

    Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte ist zulässig, sofern die Aktivität des Wirkstoffs innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung zu einem INR < 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen liegt.

    Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist zulässig.

    • Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
    • Vorgeschichte einer Bauch- oder Tracheosphagealfistel oder einer Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
    • Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder die Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
    • Hinweise auf freie Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
    • Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
    • Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung Alle Probanden mit ≥ 2 + Protein bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen .
    • Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Bevacizumab
    • Auf der Bildgebung ist eine deutliche Tumorinfiltration in die großen Brustgefäße zu erkennen
    • Auf der Bildgebung ist eine deutliche Kavitation der Lungenläsionen zu erkennen
21. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)