Olaparib ja bevasitsumabi uusiutuneilla pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla (SUKSES-B2)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. SCLC, joka täyttää yhden tai useamman seuraavista ehdoista; Histologisesti vahvistettu SCLC ja dokumentoitu

1) ATM-puutos, SLFN11-positiivinen, POU2F3-positiivinen immunohistokemian perusteella 2) HR (homologinen rekombinaatio) -reitin geenimutaatio: BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RADECL51,B, RADECL51, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN jne.

3. Pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on edennyt ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen.

• Ensimmäisen rivin hoito-ohjelman on sisällettävä platinapohjainen hoito iCPI:n kanssa tai ilman sitä.
• Ei kestä ensilinjan kemoterapiaa tai uusiutuu 6 kuukauden sisällä viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta
• Jos koehenkilö vastaa herkkää relapsia (relapsi yli 6 kuukautta viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta), hänen tulee saada toisen linjan hoitoa ennen tutkimukseen osallistumista. 4. Koehenkilöiden (mies/nainen) on oltava yli 18-vuotiaita iästä. 5. Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 14 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista (siirto sallittu);
• Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Ei piirteitä, jotka viittaavat MDS/AML:ään perifeerisen veren kokeessa
• Valkosolut (WBC) > 3x109/l
• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 51 ml/min (Cockcroft-gault-menetelmä).

A. CrCl = (140-ikä) x (paino (kg)) x (0,85 naiselle) i. --------------------------------------------------- -------- A. (72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)) 6. ECOG-suorituskykytilan 0-2 koehenkilön elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa. 7. Todisteet hedelmättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta, vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

• amenorrea vähintään 1 vuoden ajan ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen,
• LH- ja FSH-tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla,
• säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten,
• kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista,

• tai kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto). 8. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

  9. Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella ( MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.

  10. Tietoon perustuvan suostumuksen antaminen geenitutkimukseen. 11. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden ja naispotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ([ks. liite A hyväksyttävät menetelmät]) 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen, jos he ovat hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan/Rochen henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikkojen henkilökuntaa)
2. Aiempi ilmoittautuminen mihin tahansa SUKSES-sateenvarjokokeeseen.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 2 viikon aikana (tai pidemmäksi ajaksi käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista riippuen).
4. Kaikki aiempi hoito PARP-estäjällä ei rajoitu olaparibiin.
5. Yli kaksi aikaisempaa kemoterapiahoitoa pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Patsopanibin ylläpito- tai immuunivasteen estäjää (monoklonaalinen CTLA4-, PD-1- tai PD-L1-vasta-aine) ei pidetä hoitolinjana.
6. Koehenkilöt, joilla on toinen primaarinen syöpä, jotka ovat pysyneet vakaana ilman hoitoa 2 vuoden ajan, voivat osallistua kokeisiin. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, pinnallinen virtsaputken kasvain, varhainen mahasyöpä, kohdunkaulan in situ syöpä, kilpirauhassyöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman, että tällä hetkellä ole merkkejä sairaudesta.
7. Koehenkilöt, jotka saavat mitä tahansa systeemistä kemoterapiaa, sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 2 viikon sisällä viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista). Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeellä annettavaa hoitoa.

8. Tunnettujen CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö.

   • Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen <<valitse olaparibi- tai tutkimushoito>> aloittamista on 2 viikkoa
   • Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen <<valitse olaparibi- tai tutkimushoito>> aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
9. Pysyvät toksisuudet (> = CTCAE-aste 2) lukuun ottamatta alopesiaa, joka johtuu aikaisemmasta syöpähoidosta.
10. Lepo-EKG:n QTc > 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
11. Koehenkilöt, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Kohde voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Koehenkilöt, joilla on aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat aiemmin hoidettuja ja jotka ovat tällä hetkellä vakaassa tilassa, ilman kliinisiä oireita tai kuvassa vahvistettua taudin etenemistä, ovat kelvollisia tutkimukseen. Koehenkilöt, joilla on hoitamattomia oireettomia aivoetäpesäkkeitä, ovat myös sallittuja tutkimuksessa.
12. Suuri leikkaus 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai koehenkilöt eivät ole toipuneet mistään suuren leikkauksen vaikutuksista
13. Koehenkilöt katsoivat huonoksi lääketieteelliseksi riskiksi vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsemattomat vakavat kohtaushäiriöt, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, epävakaa selkäytimen kompressio, jotka aiheuttavat neurologisia oireita (hoitamaton ja epävakaa vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen tuloa), korkean onttolaskimon oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus HRCT-skannauksessa, joka aiheuttaa hengitysvaikeutta tai mikä tahansa psyykkinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
14. Koehenkilöt, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
15. Imettävät ja raskaana olevat naiset
16. Immuunipuutospotilaat, esim. kohteet, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen ja jotka saavat antiviraalista hoitoa.
17. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen maksasairaus (eli B- tai C-hepatiitti), koska infektio on vaarassa siirtyä veren tai muiden ruumiinnesteiden kautta.
18. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
19. Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia.

20. Poikkeukset liittyvät bevasitsumabiin

    • Seulontajakson aikana todettu riittämättömästi hallittu verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), ja annos ei ratkennut lepäämällä tai hoidolla seuraavassa mittauksessa. (Potilas voidaan seuloa uudelleen asianmukaisen verenpaineen alentamisen jälkeen) Verenpainelääkitys näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
    • Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
    • Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
    • Anamneesi hemoptyysi (puoli teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
    • Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
    • Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä satunnaistamisesta) aspiriinin (325 mg/vrk) käyttö tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla
    • Nykyinen täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka eivät ole olleet stabiileja yli 2 viikkoon ennen satunnaistamista.

    Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja koehenkilö on saanut vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista. Suoran oraalisen antikoagulantin käyttöä ei suositella lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi.

    Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden avoimuuden vuoksi on sallittua, mikäli aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 x ULN ja aPTT on normaalirajoissa 14 päivän aikana ennen satunnaistamista.

    Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.

    • Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta
    • Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
    • Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
    • Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
    • Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
    • Proteinuria, joka on osoitettu virtsan mittatikulla tai > 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä Kaikille koehenkilöille, joilla on ≥ 2+ proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava ≤ 1 g proteiinia 24 tunnissa .
    • Tunnettu herkkyys jollekin bevasitsumabin aineosalle
    • Selkeä kasvaimen tunkeutuminen rintakehän suuriin verisuoniin näkyy kuvantamisessa
    • Kuvauksessa näkyy selkeä keuhkovaurioiden kavitaatio
21. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)