Sikkerhed, immunogenicitet, effektivitet af Ad26.Mos4.HIV, MVA-BN-HIV og PGT121, PGDM1400 og VRC07-523LS hos HIV-1-inficerede voksne

Inklusionskriterier:

1. Hver potentiel undersøgelsesdeltager skal bestå Test of Understanding (TOU), hvilket angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, efter at have læst det informerede samtykke, og efter at investigatoren eller den udpegede har givet detaljerede oplysninger om undersøgelsen og har besvaret den potentielle undersøgelsesdeltagers spørgsmål. Hver undersøgelsesdeltager skal efterfølgende underskrive ICF, hvilket angiver, at han eller hun er villig til at deltage i undersøgelsen.
2. Hver undersøgelsesdeltager skal være villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol.
3. Undersøgelsesdeltagere er ≥18 til ≤70 år på dagen for underskrivelsen af ​​ICF.
4. Hver undersøgelsesdeltager skal have dokumenteret HIV-1-infektion.
5. Skal være på undertrykkende ART i mindst 48 uger før screening. ART er defineret som et kombinationsbehandlingsregime, der omfatter mindst 2 forbindelser, f.eks. integraseinhibitor og nukleosid revers transkriptasehæmmere (såsom DovatoTM) eller mere end 2 forbindelser, f.eks. 2x nukleosid revers transkriptasehæmmere plus integraseinhibitor.
6. Skal have et plasma HIV RNA <50 cps/ml ved screening og mindst 1 dokumenteret bevis for plasma HIV RNA <50 cps/ml efter den sidste ART ændring.
7. Skal være villig til at gennemgå ATI.
8. Skal være medicinsk stabil som bekræftet af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og kliniske laboratorietest udført ved screening og efter investigatorens skøn.
9. Evne og vilje til at genstarte ART i henhold til studieretningslinjer.

10. Hver undersøgelsesdeltager skal opfylde følgende laboratoriekriterier før randomisering:

    • Hæmoglobin: Kvinder ≥10,5 g/dL; Mænd ≥11,0 g/dL
    • Antal hvide blodlegemer: 2.500 til 11.000 celler/mm3, inklusive
    • Absolut neutrofiltal: >1.000 celler/mm3
    • Blodplader: 125.000 til 450.000 pr. mm3, inklusive
    • Screening af serumleverenzymer (f.eks. alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], total bilirubin): inden for de normale referenceområder ved baseline
    • Kreatinin: <1,2 x ULN
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min
    • CD4+: >450 celler/mm3 ved screening og mindst 1 dokumenteret resultat >300 celler/mm3 i løbet af 48 uger før randomisering (for nadir, se eksklusionskriterium 9)
    • Troponin: <1 x ULN
11. For deltagere, der er i stand til at blive gravide, negativ serum- eller uringraviditetstest (med en følsomhed på 15-25 mIU/mL) inden for 24 timer før trin 1 randomisering
12. En kvinde skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion fra den første vaccination ved uge 0 besøg og i en periode på 24 uger efter sidste dosis af bNAb.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver, der er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid, mens de er tilmeldt denne undersøgelse.
2. Enhver med kontraindikation til intramuskulære injektioner, placering af intravenøse linjer og blodprøver, f.eks. blødningsforstyrrelser. BEMÆRK: ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) og præparater indeholdende acetylsalicylsyre skal stoppes i 5 dage før og efter planlagt leukaferese.
3. Enhver med akut sygdom (dette omfatter ikke mindre sygdomme såsom diarré eller mild øvre luftvejsinfektion) eller temperatur ≥38,0oC inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesvaccinen; tilmelding på et senere tidspunkt er tilladt.
4. Enhver historie med en HIV-associeret malignitet (inklusive Kaposis sarkom) og enhver form for lymfom eller virus-associeret cancer.
5. Aktiv eller nylig ikke-hiv-associeret malignitet, der kræver systemisk kemoterapi eller kirurgi i de 36 måneder forud for trin 1 randomisering, eller for hvem sådanne behandlinger forventes inden for de næste 12 måneder (undtagelser er plade- og basalcellekarcinomer i huden og carcinom in situ af livmoderhalsen eller malignitet, som anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald).
6. Enhver med en historie med en underliggende klinisk signifikant akut eller ukontrolleret kronisk medicinsk tilstand eller fysiske undersøgelsesfund, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i undersøgelsesdeltagerens bedste interesse.

7. Anamnese eller aktuelle kliniske aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, som defineret af 2013 American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) retningslinjer, herunder en tidligere diagnose af en af ​​følgende:

   • Akut myokardieinfarkt
   • Akutte koronare syndromer
   • Stabil eller ustabil angina
   • Koronar eller anden arteriel revaskularisering
   • Slag
   • TIA
   • Perifer arteriel sygdom formodes at være af aterosklerotisk oprindelse
8. Enhver med en historie med HIV-relateret sygdom under CDC Kategori C (undtagen for tilbagevendende lungebetændelse) inden for 10 år før screening, baseret på tilgængelig sygehistorie og vurderet af investigator for klinisk relevans.
9. Enhver med en historie med gentagne CD4+ <200 celler/mm3, baseret på tilgængelig sygehistorie og vurderet af investigator for klinisk relevans. .
10. Nuværende modtagelse af anden ART end nukleosid revers transkriptasehæmmer og integraseinhibitor.
11. Enhver, der har fået foretaget en større operation (efter investigatorens vurdering), inden for 12 uger før dosering, eller som ikke er kommet sig helt efter operationen, eller som har planlagt en operation i det tidsrum, hvor undersøgelsesdeltageren forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesvaccineadministration.
12. Enhver med en historie med myocarditis, pericarditis, kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med permanente følgesygdomme, klinisk signifikant arytmi (inklusive enhver arytmi, der kræver medicinering, behandling eller klinisk opfølgning).
13. Enhver med et EKG med aflæsning og viser klinisk signifikante fund eller træk, der ville forstyrre vurderingen af ​​myocarditis/pericarditis.
14. Aktuel fremskreden leversygdom (ikke-alkoholisk fedtleversygdom, steatohepatitis eller alkoholisk leversygdom) med kendt eller mistænkt skrumpelever eller fibrose-score ≥F2.
15. Enhver med kronisk aktiv hepatitis B (målt ved hepatitis B overfladeantigentest) eller aktiv hepatitis C (målt ved hepatitis C virus [HCV] antistoftest; hvis positiv, vil HCV RNA polymerase kædereaktionstest blive brugt til at bekræfte aktiv versus tidligere HCV infektion ) eller syfilisinfektion, der ikke er blevet effektivt behandlet. Positiv syfilis-serologi på grund af tidligere effektivt behandlet infektion er ikke udelukkende.
16. Enhver med aktiv, ubehandlet gonoré- eller klamydiainfektion vil blive henvist til en kliniker for passende behandling. Hvis klamydia- og/eller gonorébehandling er gennemført med succes, er deltageren berettiget til en gentagen gonoré- eller klamydiascreeningstest og potentiel deltagelse i undersøgelsen.
17. Enhver med thyreoidektomi eller aktiv skjoldbruskkirtelsygdom, der kræver medicin i løbet af de sidste 12 måneder (Ikke udelukket: et stabilt skjoldbruskkirteltilskud).
18. Enhver med en historie med HIV-associeret neurokognitiv sygdom eller progressiv multifokal leukoencefalopati.
19. Enhver, der har haft større psykiatrisk sygdom og/eller stof- eller alkoholmisbrug, som efter investigators mening ville kompromittere undersøgelsesdeltagerens sikkerhed og/eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
20. Enhver med en historie med trombose med trombocytopeni syndrom (TTS) eller heparin-induceret trombocytopeni og trombose syndrom (HITTS)
21. Enhver, der har modtaget behandling med immunglobuliner i de 2 måneder eller blodprodukter i de 4 måneder før den planlagte administration af den første dosis af undersøgelsesvaccinen eller har planer om at modtage en sådan behandling i løbet af undersøgelsen. Tidligere modtagere af anti-HIV-bNAb'er, uafhængigt af timingen, er udelukket.

22. Enhver, der har modtaget eller planlægger at modtage:

    1. licenserede levende svækkede vacciner - inden for 28 dage før eller efter planlagt administration af et hvilket som helst af undersøgelsesprodukterne.
    2. andre licenserede (ikke levende) vacciner - inden for 14 dage før eller efter planlagt administration af nogen af ​​undersøgelsesprodukterne.
    3. SARS-CoV-2-vacciner under Emergency Use Authorization (EUA) af FDA - inden for 28 dage før eller efter planlagt administration af nogen af ​​undersøgelsesprodukterne.
23. Enhver, der modtog et forsøgslægemiddel (ikke under EUA af FDA) eller brugte et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 30 dage eller modtog en forsøgsvaccine inden for 6 måneder før den planlagte administration af den første dosis undersøgelsesvaccine. Modtagelse af profylaktisk eller terapeutisk HIV-vaccinekandidat til enhver tid er altid udelukkende.
24. Enhver, der i øjeblikket er tilmeldt eller planlægger at deltage i en anden undersøgelse i løbet af denne undersøgelse.
25. Enhver, der har kendt allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vacciner eller vaccineprodukter (inklusive nogen af ​​bestanddelene i undersøgelsesvaccinerne) og specifikt over for neomycin eller streptomycin eller ægprodukter.
26. Enhver med en historie med kronisk nældefeber (tilbagevendende nældefeber) eller en historie med kronisk eller tilbagevendende eksem og/eller atopisk dermatitis.

27. Enhver med unormal funktion af immunsystemet som følge af:

    1. Kliniske tilstande (f.eks. autoimmun sygdom eller immundefekt, der ikke er HIV-relateret).
    2. Kronisk eller tilbagevendende brug af systemiske kortikosteroider.
    3. Administration af antineoplastiske og immunmodulerende midler eller strålebehandling.
28. Enhver med en historie med akut polyneuropati (f.eks. Guillain-Barrés syndrom).
29. Enhver, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
30. Kendt resistens over for 1 eller flere lægemidler i 2 eller flere ARV-lægemiddelklasser.
31. Vægt >115 kg.
32. Enhver, der efter investigatorens mening er usandsynligt at overholde kravene i undersøgelsen, eller som usandsynligt vil gennemføre hele vaccinations- og observationsforløbet.
33. Enhver medarbejder på investigator eller undersøgelsessted, med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af denne investigator eller undersøgelsessted, såvel som familiemedlemmer til medarbejderne eller investigatoren eller en ansat hos sponsoren (eller dennes partnere).