Bezpieczeństwo, immunogenność, skuteczność Ad26.Mos4.HIV, MVA-BN-HIV i PGT121, PGDM1400 i VRC07-523LS u dorosłych zakażonych HIV-1

Kryteria przyjęcia:

1. Każdy potencjalny uczestnik badania musi zdać Test zrozumienia (TOU), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania, po przeczytaniu świadomej zgody i po dostarczeniu przez badacza lub osobę wyznaczoną szczegółowych informacji na temat badania i odpowiedział na pytania potencjalnego uczestnika badania. Każdy uczestnik badania musi następnie podpisać ICF, wskazując, że jest chętny do udziału w badaniu.
2. Każdy uczestnik badania musi być chętny i zdolny do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole.
3. Uczestnicy badania mają od ≥18 do ≤70 lat w dniu podpisania ICF.
4. Każdy uczestnik badania musi mieć udokumentowane zakażenie wirusem HIV-1.
5. Musi być na supresyjnej ART przez co najmniej 48 tygodni przed badaniem przesiewowym. ART definiuje się jako schemat terapii skojarzonej obejmujący co najmniej 2 związki, np. inhibitor integrazy i nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (takie jak DovatoTM) lub więcej niż 2 związki, np. 2x nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus inhibitor integrazy.
6. Musi mieć HIV RNA w osoczu <50 cps/ml podczas badania przesiewowego i co najmniej 1 udokumentowany dowód na HIV RNA w osoczu <50 cps/ml po ostatniej zmianie ART.
7. Musi być chętny do poddania się ATI.
8. Musi być stabilny medycznie, potwierdzony wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym, parametrami życiowymi i klinicznymi testami laboratoryjnymi wykonanymi podczas badań przesiewowych oraz według uznania badacza.
9. Zdolność i chęć wznowienia ART zgodnie z wytycznymi badania.

10. Przed randomizacją każdy uczestnik badania musi spełnić następujące kryteria laboratoryjne:

    • Hemoglobina: kobiety ≥10,5 g/dl; Mężczyźni ≥11,0 g/dl
    • Liczba krwinek białych: od 2500 do 11 000 komórek/mm3 włącznie
    • Bezwzględna liczba neutrofili: >1000 komórek/mm3
    • Płytki krwi: od 125 000 do 450 000 na mm3 włącznie
    • Badanie przesiewowe enzymów wątrobowych w surowicy (np. aminotransferaza alaninowa [ALT], aminotransferaza asparaginianowa [AST], bilirubina całkowita): w zakresie wartości wyjściowych prawidłowych wartości referencyjnych
    • Kreatynina: <1,2 x GGN
    • Szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej ≥ 60 ml/min
    • CD4+: >450 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego i co najmniej 1 udokumentowany wynik >300 komórek/mm3 w ciągu 48 tygodni przed randomizacją (nadir, patrz kryterium wykluczenia 9)
    • Troponina: <1 x GGN
11. W przypadku uczestniczek, które mogą zajść w ciążę, negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (o czułości 15-25 mIU/ml) w ciągu 24 godzin przed randomizacją do etapu 1
12. Kobieta musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu począwszy od pierwszego szczepienia podczas wizyty w tygodniu 0 i przez okres 24 tygodni po ostatniej dawce bNAb.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy, kto jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę podczas włączenia do tego badania.
2. Każdy, kto ma przeciwwskazania do iniekcji domięśniowych, zakładania linii dożylnych i pobierania krwi np. skazy krwotoczne. UWAGA: niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz preparaty zawierające kwas acetylosalicylowy należy odstawić na 5 dni przed i po planowanej leukaferezie.
3. Każda osoba z ostrą chorobą (nie obejmuje to lekkich chorób, takich jak biegunka lub łagodna infekcja górnych dróg oddechowych) lub z temperaturą ≥38,0oC w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki; dopuszczalna jest rejestracja w późniejszym terminie.
4. Każda historia nowotworu złośliwego związanego z HIV (w tym mięsaka Kaposiego) i dowolnego rodzaju chłoniaka lub nowotworów związanych z wirusami.
5. Czynna lub niedawno przebyta choroba nowotworowa niezwiązana z wirusem HIV wymagająca systemowej chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego w ciągu 36 miesięcy przed randomizacją do etapu 1 lub u której takie terapie są spodziewane w ciągu najbliższych 12 miesięcy (wyjątek stanowią rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry oraz rak in situ szyjki macicy lub nowotwór złośliwy, który uważa się za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu).
6. Każda osoba, u której w wywiadzie wystąpiła klinicznie istotna ostra lub niekontrolowana przewlekła choroba lub wyniki badania fizykalnego, w przypadku których zdaniem badacza udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika badania.

7. Historia lub obecna kliniczna miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego, zgodnie z wytycznymi American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) z 2013 r., w tym wcześniejsze rozpoznanie któregokolwiek z poniższych:

   • Ostry zawał mięśnia sercowego
   • Ostre zespoły wieńcowe
   • Stabilna lub niestabilna dławica piersiowa
   • Rewaskularyzacja wieńcowa lub inna tętnica
   • Udar
   • TIA
   • Przypuszcza się, że choroba tętnic obwodowych ma podłoże miażdżycowe
8. Każda osoba, u której w ciągu 10 lat przed badaniem przesiewowym wystąpiła choroba związana z HIV w kategorii C CDC (z wyjątkiem nawracającego zapalenia płuc), w oparciu o dostępną historię medyczną i oceniona przez badacza pod kątem istotności klinicznej.
9. Każda osoba z historią powtarzających się CD4+ <200 komórek/mm3, w oparciu o dostępną historię medyczną i ocenioną przez badacza pod kątem znaczenia klinicznego. .
10. Obecny odbiór ART inny niż nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy i inhibitor integrazy.
11. Każda osoba, która przeszła poważną operację (według oceny badacza) w ciągu 12 tygodni przed podaniem dawki lub nie wróciła do pełnej sprawności po operacji lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy uczestnik badania ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 6 miesięcy po podanie ostatniej dawki badanej szczepionki.
12. Każda osoba z zapaleniem mięśnia sercowego, zapaleniem osierdzia, kardiomiopatią, zastoinową niewydolnością serca z trwałymi następstwami w wywiadzie, klinicznie istotną arytmią (w tym arytmią wymagającą leczenia, leczenia lub obserwacji klinicznej).
13. Każda osoba z zapisem EKG z odczytem i wykazującym klinicznie istotne wyniki lub cechy, które mogłyby zakłócić ocenę zapalenia mięśnia sercowego/zapalenia osierdzia.
14. Obecna zaawansowana choroba wątroby (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub alkoholowa choroba wątroby) z rozpoznaną lub podejrzewaną marskością lub zwłóknieniem w skali ≥F2.
15. Każda osoba z przewlekłym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (potwierdzonym testem na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (potwierdzonym testem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]; jeśli wynik jest dodatni, zostanie zastosowany test reakcji łańcuchowej polimerazy HCV RNA w celu potwierdzenia aktywnego i przebytego zakażenia HCV ) lub zakażenia kiłą, które nie było skutecznie leczone. Dodatnia serologia kiły spowodowana przebytą skutecznie leczoną infekcją nie jest wykluczona.
16. Każdy z aktywną, nieleczoną rzeżączką lub zakażeniem chlamydią zostanie skierowany do lekarza w celu odpowiedniego leczenia. Jeśli leczenie chlamydii i/lub rzeżączki zostanie pomyślnie zakończone, uczestnik kwalifikuje się do powtórnego badania przesiewowego w kierunku rzeżączki lub chlamydii i potencjalnego udziału w badaniu.
17. Każdy z tyreoidektomią lub czynną chorobą tarczycy wymagający leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy (nie wykluczone: stabilna suplementacja tarczycy).
18. Każda osoba z historią choroby neurokognitywnej związanej z HIV lub postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią.
19. Każda osoba, która cierpiała na poważną chorobę psychiczną i/lub nadużywała narkotyków lub alkoholu, co w opinii badacza zagrażałoby bezpieczeństwu uczestnika badania i/lub przestrzeganiu procedur badania.
20. Każdy z historią zakrzepicy z zespołem trombocytopenii (TTS) lub zespołem małopłytkowości i zakrzepicy wywołanej heparyną (HITTS)
21. Każdy, kto otrzymał leczenie immunoglobulinami w ciągu 2 miesięcy lub produktami krwiopochodnymi w ciągu 4 miesięcy przed planowanym podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub planuje takie leczenie w trakcie badania. Wcześniejsi biorcy bNAb anty-HIV, niezależnie od czasu, są wykluczeni.

22. Każdy, kto otrzymał lub planuje otrzymać:

    1. licencjonowane żywe atenuowane szczepionki – w ciągu 28 dni przed lub po planowanym podaniu któregokolwiek z badanych produktów.
    2. inne licencjonowane (nieżywe) szczepionki – w ciągu 14 dni przed lub po planowanym podaniu któregokolwiek z badanych produktów.
    3. Szczepionki SARS-CoV-2 objęte zezwoleniem FDA (ang. Emergency Use Authorization, EUA) – w ciągu 28 dni przed lub po planowanym podaniu któregokolwiek z badanych produktów.
23. Każda osoba, która otrzymała eksperymentalny lek (nie podlega EUA przez FDA) lub użyła inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 30 dni lub otrzymała eksperymentalną szczepionkę w ciągu 6 miesięcy przed planowanym podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki. Otrzymanie profilaktycznej lub terapeutycznej kandydata na szczepionkę przeciw HIV w dowolnym momencie jest zawsze wykluczające.
24. Każdy, kto jest obecnie zapisany lub planuje wziąć udział w innym badaniu badawczym w trakcie tego badania.
25. Każdy, kto ma stwierdzoną alergię lub historię anafilaksji lub inne poważne reakcje niepożądane na szczepionki lub produkty szczepionkowe (w tym którykolwiek ze składników badanych szczepionek), a konkretnie na neomycynę lub streptomycynę lub produkty jajeczne.
26. Każdy, kto miał w przeszłości przewlekłą pokrzywkę (nawracające pokrzywki) lub przewlekły lub nawracający wyprysk i/lub atopowe zapalenie skóry.

27. Każdy z nieprawidłową funkcją układu odpornościowego wynikającą z:

    1. Stany kliniczne (np. choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, które nie są związane z HIV).
    2. Przewlekłe lub nawracające stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów.
    3. Podawanie leków przeciwnowotworowych i immunomodulujących lub radioterapia.
28. Każdy, kto miał w wywiadzie ostrą polineuropatię (np. zespół Guillain-Barré).
29. Każdy, kto nie może się niezawodnie komunikować z badaczem.
30. Znana oporność na 1 lub więcej leków z 2 lub więcej klas leków ARV.
31. Waga >115kg.
32. Każdy, kto w opinii badacza prawdopodobnie nie spełni wymagań badania lub jest mało prawdopodobne, aby ukończył pełny cykl szczepień i obserwacji.
33. Każdy pracownik badacza lub ośrodka badawczego, bezpośrednio zaangażowany w proponowane badanie lub inne badania pod kierunkiem tego badacza lub ośrodka badawczego, a także członkowie rodzin pracowników lub badacza lub pracownika sponsora (lub jego wzmacniacz).