En undersøgelse Udforsk JS001+JS002 hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig forstå og være villig til at give skriftligt informeret samtykke;
2. Mand eller kvinde med alder ≥ 18 år og ≤75 år (I del B alder ≥18 år);
3. Den forventede overlevelse er ≥ 3 måneder;
4. ECOG PS 0 eller 1;
5. Avancerede tumorpatienter, som har svigtet standardbehandling (inklusive PD-1/PD-L1), kan ikke tolerere standardbehandling, ELLER nægtede/har ingen standardbehandling (bemærk: Patienter med hepatocellulært karcinom, lungecancer og urothelialt karcinom, der har svigtet PD-1 eller PD-L1-behandling foretrækkes, og andre typer af fremskredne tumorpatienter uden standardbehandling kan tilmeldes i henhold til initial effekt);
6. At have mindst én målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
7. Accepter at levere tumorvævsprøver (friske biopsiprøver før behandling skal så vidt muligt gives; for patienter, der ikke kan levere friske biopsiprøver før behandling, kan arkiverede prøver leveres inden for 2 år; for nogle patienter, der ikke kan levere kvalificerede tumorvævsprøver , de kan også indgå i gruppen efter diskussion og aftale mellem investigator og sponsor);

8. Resultaterne af laboratorieundersøgelser i screeningsperioden indikerer, at patienten har en god organfunktion:

   a) Hæmatologi (ingen blodtransfusion inden for 14 dage og ingen behandling med blodkomponenter eller granulocytkolonicytokiner): i. Absolut neutrofilantal ANC ≥ 1,5×109/L(1.500/mm3) ii. Blodplader ≥ 100×109/L (del B: ≥ 75×109/L) (100.000/mm3) iii. Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL (Del B: ≥ 9,0 g/dL) b) Leverfunktion: i. Serum total bilirubin(TBil) ≤1,5×ULN; For patienter med primær levercancer, levermetastaser eller påvist/mistænkt Gilberts sygdom, TBil ≤ 2×ULN ii. AST og ALT ≤2,5 × ULN; ≤5×ULN hos dem med levermetastaser eller primær levercancer.

   c) Nyrefunktion: i. Kreatininclearance(CrCl) ≥50mL/min(Cockcroft-Gault formel); ii. Urinprotein ≤ 2+ (hvis urinproteinet er 2+, vil 24-timers urinproteintest blive udført, og kun patienter med ≤2g er kvalificerede).

   d) Koagulationsfunktion: Internationalt standardiseret forhold (PT/INR) og aktiveret partiel trombintid (APTT) ≤1,5×ULN (for dem, der modtager antikoagulantbehandling, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, skal antikoagulantdosen være stabil for mindst 4 uger uden dosisjustering, og koagulationsparametrene INR og APTT ved screening er inden for det forventede interval for antikoagulantbehandling) e) Endokrin funktion: Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) normal eller unormal TSH, men normal FT3 og/eller FT4 ( for patienter med hypothyroidisme med unormal TSH men normal FT4) f) Hjertefunktion: QTc-interval ≤ 460 ms for mænd og ≤ 480 ms for kvinder, som er beregnet efter Fridericia-formlen.

9. Mænd eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder accepterer at bruge en effektiv præventionsmetode (f.eks. orale præventionsmidler, intrauterine anordninger eller barriereprævention kombineret med spermicid) og fortsatte med at bruge prævention i 6 måneder efter behandling.
10. God compliance og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. En anamnese med andre maligne sygdomme end de tumorer, der er beskrevet i denne undersøgelse inden for 5 år, med undtagelse af tidlige maligne sygdomme, der er blevet fuldstændig helbredt (ingen gentagelse inden for 5 år), inklusive, men ikke begrænset til tilstrækkeligt behandlet skjoldbruskkirtelkræft, carcinom in situ af livmoderhalskræft, basal- eller pladecellehudkræft og duktalt carcinom in situ efter radikal mastektomi);
2. Patienterne modtog systemiske antitumorlægemidler (kemoterapi, lille molekylær målrettet lægemiddelterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk behandling osv.), lokal antitumorterapi (f.eks. er patienter accepteret palliativ strålebehandling for knoglemetastaser kvalificeret, hvor strålebehandlingen er udført mere end 2 uger før baseline tumorvurderingen), eller klinisk forskningslægemiddel/behandlingsinstrument inden for 4 uger før første dosis;
3. Patienter, der tidligere har modtaget PCKS9-hæmmerbehandling;
4. Bivirkninger forårsaget af tidligere behandling er ikke nået til GRAD 1 eller derunder pr. CTCAE (version 5.0) (undtagen alopeci og neurotoksicitet, som investigator vurderede ikke kunne genfindes i lang tid);
5. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation;
6. At have ubehandlet metastase i centralnervesystemet eller meningeal metastase. Patienter, der har modtaget behandling for hjernemetastaser, er berettigede, hvis de opfylder alle følgende kriterier; stabil tilstand observeres i mindst 3 måneder; ingen radiologisk progression er identificeret inden for 4 uger før første dosis; alle nervesystemets symptomer er vendt tilbage til baseline niveauer; ingen nye beviser eller udvidede hjernemetastaser; har stoppet strålebehandling, operation eller steroidbehandling mindst 28 dage før første dosis;
7. Autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom osv., diagnosticeret inden for 2 år er ikke berettigede, undtagen type I-diabetes kontrolleret af erstatningsterapi, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. psoriasis og vitiligo), endokrine sygdomme kontrolleret af hormonsubstitutionsterapi (f.eks. hypothyroidisme);
8. Patienter med associerede kliniske symptomer (dyspnø, hvæsende vejrtrækning, abdominal udspilning osv.), ukontrolleret eller gentagen dræning af pleural/abdominal effusion eller perikardiel effusion. Patienter med pleural/abdominal effusion må ikke acceptere intrapleural/intraperitoneal injektion af antitumormidler i overensstemmelse hermed;
9. Har alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, såsom dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) eller pulmonal hypertension som vurderet af investigator; Ustabil angina eller myokardieinfarkt, koronar bypass-transplantation eller stenting inden for 6 måneder før undersøgelsesbrug; Kronisk hjertesvigt med hjertefunktion grad 2 eller højere (NYHA); Grad ⅱ eller højere hjerteblok; Grad ≥2 supraventrikulære eller ventrikulære arytmier; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) forekom inden for 6 måneder før medicinering;
10. Anamnese med lungesygdom: lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse, obstruktiv lungesygdom, der alvorligt påvirker lungefunktionen, og symptomatisk bronkospasme;
11. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling;
12. Human immundefekt virus (HIV) antistof test positiv;

13. Patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis, alkoholisk/narkotikarelateret/autoimmun hepatitis eller ukontrolleret aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV):

    1. Aktiv HBV-infektion defineres som patienter med overfladeantigen (HBsAg) positivt og detekterbart DNA højere end den øvre grænse for referencen i hvert forskningscenter, ledsaget af øget ALT; aktiv HCV-infektion defineres som patienter med positivt HCV-antistof og positivt HCV-RNA.
    2. Patienter med aktivt HBV kan tage antivirale lægemidler, såsom nukleosid (syre) analoger (NA'er), som anbefalet i retningslinjerne for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B (2019-udgaven). Før den første dosis kan patienter med HBV-DNA < 2000 IE/ml deltage i denne undersøgelse.
    3. Patienter, der tester positive for HCV-antistoffer, kan kun optages i denne undersøgelse, hvis polymerasekædereaktionstesten (PCR) er negativ for HCV-RNA. D) Hvis patienterne modtog antiviral behandling på tidspunktet for indskrivningen og var forpligtet til at opretholde stabil antiviral behandling gennem hele undersøgelsen, blev alle patienter med bekymring for overholdelse udelukket fra tilmelding.
14. Aktiv tuberkulose (TB) er kendt for at eksistere. Patienter, der mistænkes for at have aktiv TB, bør undersøges for røntgenbilleder af thorax, sputumcytologi og kliniske tegn og symptomer.
15. Modtog systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første dosis;
16. Har modtaget bredspektrede antibiotika, der kan påvirke tarmmikrobiotaen inden for 14 dage før den første administration;
17. Modtagelse af levende eller svækket levende vaccine inden for 4 uger før den første administration;
18. Større kirurgiske procedurer (som defineret af investigator, f.eks. åben biopsi og alvorligt traume) blev udført inden for 4 uger før den første dosis. Bemærk: Intravenøs dropudskiftning er acceptabel. Patienter, der planlægger at acceptere en større operation inden for 30 dage efter den første dosis eller endnu ikke er helt restitueret fra tidligere operation. Patienter med lokal kirurgi (f.eks. kernenålebiopsi og prostatabiopsi) udført mindst 24 timer før den første administration er kvalificerede;
19. Dem, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke kan slippe af med det eller har en historie med psykiske lidelser;
20. Gravide eller ammende kvinder;
21. Patienter er allergiske over for JS002 eller Toripalimab og deres aktive ingredienser eller hjælpestoffer;
22. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens vurdering kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.