Studie zkoumající JS001+JS002 u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. plně rozumět a být ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let (V části B věk ≥ 18 let);
3. Očekávané přežití je ≥ 3 měsíce;
4. ECOG PS 0 nebo 1;
5. Pacienti s pokročilým nádorem, u kterých selhala standardní léčba (včetně PD-1/PD-L1), nemohou tolerovat standardní léčbu, NEBO odmítli/nemají žádnou standardní léčbu (poznámka: Pacienti s hepatocelulárním karcinomem, rakovinou plic a uroteliálním karcinomem, u kterých selhala PD-1 nebo je preferována léčba PD-L1 a mohou být zařazeny jiné typy pacientů s pokročilým nádorem bez standardní léčby podle počáteční účinnosti);
6. Mít alespoň jednu měřitelnou nemoc na RECIST 1.1.
7. Souhlasíte s poskytnutím vzorků nádorové tkáně (pokud je to možné, měly by být poskytnuty čerstvé bioptické vzorky před léčbou; u pacientů, kteří nemohou před léčbou poskytnout čerstvé bioptické vzorky, mohou být archivované vzorky poskytnuty do 2 let; u některých pacientů, kteří nemohou poskytnout kvalifikované vzorky nádorové tkáně , mohou být do skupiny zařazeni i po projednání a dohodě mezi zkoušejícím a zadavatelem);

8. Výsledky laboratorních testů během screeningového období ukazují, že pacient má dobrou orgánovou funkci:

   a) Hematologie (žádná krevní transfuze do 14 dnů a žádná léčba krevními složkami nebo cytokiny kolonií granulocytů): i. Absolutní počet neutrofilů ANC ≥ 1,5×109/L(1500/mm3) ii. Krevní destičky ≥ 100×109/L (část B: ≥ 75×109/L) (100 000/mm3) iii. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (část B: ≥ 9,0 g/dl) b) Funkce jater: i. Celkový bilirubin v séru (TBil) ≤1,5×ULN; U pacientů s primárním karcinomem jater, jaterními metastázami nebo prokázanou/suspektní Gilbertovou chorobou je TBil ≤ 2×ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo primárním karcinomem jater.

   c) Funkce ledvin: i. Clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); ii. Bílkovina v moči ≤ 2+ (pokud je bílkovina v moči 2+, bude proveden 24hodinový test bílkovin v moči a způsobilí jsou pouze pacienti s ≤ 2g).

   d) Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (PT/INR) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5×ULN (u těch, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, je požadováno, aby dávka antikoagulancia byla stabilní alespoň 4 týdny bez úpravy dávky a koagulační parametry INR a APTT při screeningu jsou v očekávaném rozsahu antikoagulační léčby) e) Endokrinní funkce: Tyreotropní hormon (TSH) normální nebo abnormální TSH, ale normální FT3 a/nebo FT4 ( pro pacienty s hypotyreózou s abnormálním TSH, ale normální FT4) f) Srdeční funkce: QTc interval ≤ 460 ms pro muže a ≤ 480 ms pro ženy, který se vypočítá podle Fridericia vzorce.

9. Muži nebo ženy pacienti ve fertilním věku souhlasí s používáním účinné metody antikoncepce (např. perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska nebo bariérová antikoncepce v kombinaci se spermicidem) a pokračovali v užívání antikoncepce po dobu 6 měsíců po léčbě.
10. Dobrá shoda a následná kontrola.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiných zhoubných nádorů než nádorů popsaných v této studii během 5 let, s výjimkou časných malignit, které byly zcela vyléčeny (žádná recidiva během 5 let), včetně, ale bez omezení na, adekvátně léčeného karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže a duktální karcinom in situ po radikální mastektomii);
2. Pacienti dostávali systémová protinádorová léčiva (chemoterapie, malomolekulární cílená medikamentózní léčba, hormonální terapie, imunoterapie nebo biologická léčba atd.), lokální protinádorová léčba (vhodní jsou např. pacienti užívající paliativní radioterapii kostních metastáz, u kterých je radioterapie provedené více než 2 týdny před základním hodnocením nádoru) nebo klinický výzkumný lék/léčebný nástroj během 4 týdnů před první dávkou;
3. Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu inhibitory PCKS9;
4. Nežádoucí reakce způsobené předchozí léčbou se nezlepšily na STUPEŇ 1 nebo nižší podle CTCAE (verze 5.0) (kromě alopecie a neurotoxicity, u kterých výzkumník usoudil, že se po dlouhou dobu nepodařilo obnovit);
5. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů;
6. Mít neléčené metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy. Pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz, jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria; stabilní stav je pozorován nejméně 3 měsíce; nebyla identifikována žádná radiologická progrese během 4 týdnů před první dávkou; všechny symptomy nervového systému se vrátily na výchozí úroveň; žádné nové důkazy nebo rozšířené mozkové metastázy; ukončil radioterapii, chirurgický zákrok nebo léčbu steroidy alespoň 28 dní před první dávkou;
7. Autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev atd., diagnostikovaná do 2 let, nejsou způsobilá, s výjimkou diabetu I. typu kontrolovaného substituční terapií, kožních onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. psoriáza a vitiligo), endokrinní onemocnění kontrolovaná hormonální substituční terapií (např. hypotyreóza);
8. Pacienti s přidruženými klinickými příznaky (dušnost, sípání, abdominální distenze atd.), nekontrolovanou nebo opakovanou drenáží pleurálního/abdominálního výpotku nebo perikardiálního výpotku. Pacientům s pleurálním/abdominálním výpotkem není dovoleno přijímat intrapleurální/intraperitoneální injekci protinádorových látek;
9. Máte závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo plicní hypertenze podle posouzení zkoušejícího; Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, bypass koronární artérie nebo stentování během 6 měsíců před použitím ve studii; Chronické srdeční selhání se stupněm srdeční funkce 2 nebo vyšším (NYHA); Srdeční blok stupně ⅱ nebo vyšší; supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie stupně ≥2; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %; Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) se vyskytly během 6 měsíců před medikací;
10. Plicní onemocnění v anamnéze: intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie vyvolaná léky, obstrukční plicní nemoc, která vážně postihuje plicní funkce, a symptomatický bronchospasmus;
11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu;
12. Test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) je pozitivní;

13. Pacienti s nealkoholickou steatohepatitidou, alkoholickou/související s drogami/autoimunitní hepatitidou nebo nekontrolovaným aktivním virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV):

    1. Aktivní HBV infekce je definována jako pacienti s povrchovým antigenem (HBsAg) pozitivní a detekovatelnou DNA vyšší než horní hranice reference v každém výzkumném centru, doprovázeni zvýšenou ALT; aktivní HCV infekce je definována jako pacienti s pozitivní HCV protilátkou a pozitivní HCV RNA.
    2. Pacienti s aktivní HBV mohou užívat antivirotika, jako jsou nukleosidové (kyselé) analogy (NA), jak je doporučeno v pokynech pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B (vydání z roku 2019). Před první dávkou se této studie mohou zúčastnit pacienti s HBV DNA < 2000 IU/ml.
    3. Pacienti s pozitivním testem na HCV protilátky mohou být do této studie zařazeni pouze v případě, že test polymerázové řetězové reakce (PCR) je negativní na HCV RNA. D) Pokud pacienti dostávali antivirovou terapii v době zařazení a bylo požadováno, aby udržovali stabilní antivirovou terapii po celou dobu studie, všichni pacienti s obavami o komplianci byli ze zařazení vyloučeni.
14. Je známo, že existuje aktivní tuberkulóza (TB). Pacienti s podezřením na aktivní TBC by měli být vyšetřeni na rentgenové vyšetření hrudníku, cytologii sputa a klinické známky a příznaky.
15. dostávali systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou;
16. během 14 dnů před prvním podáním dostávali širokospektrá antibiotika, která mohou ovlivnit střevní mikroflóru;
17. Podávání živé nebo atenuované živé vakcíny během 4 týdnů před prvním podáním;
18. Velké chirurgické zákroky (jak byly definovány zkoušejícím, např. otevřená biopsie a těžké trauma) byly provedeny během 4 týdnů před první dávkou. Poznámka: Náhrada nitrožilní kapky je přijatelná. Pacienti, kteří plánují přijmout velký chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce nebo se ještě plně nezotabili po předchozí operaci. Pacienti s lokálním chirurgickým zákrokem (např. biopsií jádrovou jehlou a biopsií prostaty) provedeným alespoň 24 hodin před prvním podáním jsou způsobilí;
19. Ti, kteří mají v anamnéze zneužívání psychotropních látek a nemohou se toho zbavit nebo mají v anamnéze duševní poruchy;
20. Těhotné nebo kojící ženy;
21. Pacienti jsou alergičtí na JS002 nebo Toripalimab a jejich aktivní složky nebo pomocnou látku;
22. Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle úsudku zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie.