Eine Studie untersucht JS001+JS002 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Vollständiges Verständnis und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
2. Männlich oder weiblich im Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre (im Teil B Alter ≥ 18 Jahre);
3. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 3 Monate;
4. ECOG PS 0 oder 1;
5. Patienten mit fortgeschrittenem Tumor, die die Standardbehandlung nicht bestanden haben (einschließlich PD-1/PD-L1), die Standardbehandlung nicht vertragen oder die eine Standardbehandlung verweigert haben/keine erhalten haben (Hinweis: Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, Lungenkrebs und Urothelkarzinom, bei denen PD-1 versagt hat oder PD-L1-Behandlung werden bevorzugt, und andere Arten fortgeschrittener Tumorpatienten ohne Standardbehandlung können je nach anfänglicher Wirksamkeit aufgenommen werden);
6. Mindestens eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.
7. Stimmen Sie der Bereitstellung von Tumorgewebeproben zu (so weit wie möglich sollten frische Biopsieproben vor der Behandlung bereitgestellt werden; für Patienten, die vor der Behandlung keine frischen Biopsieproben bereitstellen können, können archivierte Proben innerhalb von 2 Jahren bereitgestellt werden; für einige Patienten, die keine qualifizierten Tumorgewebeproben bereitstellen können , sie können auch nach Diskussion und Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem Sponsor in die Gruppe aufgenommen werden);

8. Die Ergebnisse der Labortests während des Screening-Zeitraums weisen darauf hin, dass der Patient über eine gute Organfunktion verfügt:

   a) Hämatologie (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen und keine Behandlung mit Blutbestandteilen oder Granulozytenkolonie-Zytokinen): i. Absolute Neutrophilenzahl ANC ≥ 1,5×109/L(1.500/mm3) ii. Blutplättchen ≥ 100×109/L (Teil B: ≥ 75×109/L) (100.000/mm3) iii. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (Teil B: ≥ 9,0 g/dl) b) Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤1,5×ULN; Für Patienten mit primärem Leberkrebs, Lebermetastasen oder nachgewiesener/vermuteter Gilbert-Krankheit: TBil ≤ 2×ULN ii. AST und ALT ≤2,5 × ULN; ≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder primärem Leberkrebs.

   c) Nierenfunktion: i. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); ii. Urinprotein ≤ 2+ (wenn das Urinprotein 2+ beträgt, wird der 24-Stunden-Urinproteintest durchgeführt und nur Patienten mit ≤2g sind geeignet).

   d) Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (PT/INR) und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie wie Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Warfarin erhalten, muss die Antikoagulansdosis stabil sein mindestens 4 Wochen ohne Dosisanpassung und die Gerinnungsparameter INR und APTT beim Screening liegen im erwarteten Bereich einer Antikoagulanzientherapie) e) Endokrine Funktion: Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) normal oder abnormales TSH, aber normales FT3 und/oder FT4 ( für Patienten mit Hypothyreose mit abnormalem TSH, aber normalem FT4) f) Herzfunktion: QTc-Intervall ≤ 460 ms für Männer und ≤ 480 ms für Frauen, berechnet nach der Fridericia-Formel.

9. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder Barriere-Kontrazeption in Kombination mit Spermizid) und wenden die Empfängnisverhütung noch 6 Monate nach der Behandlung an.
10. Gute Compliance und Nachverfolgung.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als der in dieser Studie beschriebenen Tumoren innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme früher bösartiger Erkrankungen, die vollständig geheilt wurden (kein Wiederauftreten innerhalb von 5 Jahren), einschließlich, aber nicht beschränkt auf ausreichend behandelten Schilddrüsenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhals-, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Duktalkarzinom in situ nach der radikalen Mastektomie);
2. Die Patienten erhielten systemische Antitumor-Medikamente (Chemotherapie, niedermolekulare zielgerichtete Arzneimitteltherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder biologische Behandlung usw.), lokale Antitumor-Therapie (z. B. Patienten, die eine palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen akzeptiert haben, sind berechtigt, bei denen die Strahlentherapie durchgeführt wird durchgeführt mehr als 2 Wochen vor der Basisuntersuchung des Tumors) oder klinisches Forschungsmedikament/Behandlungsinstrument innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
3. Patienten, die zuvor eine PCKS9-Inhibitor-Therapie erhalten haben;
4. Durch frühere Behandlungen verursachte Nebenwirkungen haben sich laut CTCAE (Version 5.0) nicht auf GRADE 1 oder darunter erholt (mit Ausnahme von Alopezie und Neurotoxizität, die nach Einschätzung des Prüfarztes über einen längeren Zeitraum nicht behoben werden konnten).
5. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation;
6. Unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem oder meningeale Metastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen; ein stabiler Zustand wird für mindestens 3 Monate beobachtet; Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis wurde keine radiologische Progression festgestellt; alle Symptome des Nervensystems sind auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt; keine neuen Beweise oder ausgedehnte Hirnmetastasen; die Strahlentherapie, Operation oder Steroidtherapie mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hat;
7. Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen usw., die innerhalb von 2 Jahren diagnostiziert werden, sind nicht förderfähig, mit Ausnahme von Typ-I-Diabetes, der durch Ersatztherapie kontrolliert wird, und Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Psoriasis und Vitiligo), endokrine Erkrankungen, die durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden (z. B. Hypothyreose);
8. Patienten mit damit verbundenen klinischen Symptomen (Dyspnoe, Keuchen, Blähungen usw.), unkontrolliertem oder wiederholtem Abfluss von Pleura-/Baucherguss oder Perikarderguss. Den Patienten mit Pleura-/Baucherguss ist die intrapleurale/intraperitoneale Injektion von Antitumormitteln dementsprechend nicht gestattet;
9. an schweren Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen leiden, wie z. B. schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder pulmonaler Hypertonie, wie vom Prüfer beurteilt; Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Stenting innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn; Chronische Herzinsuffizienz mit Herzfunktionsgrad 2 oder höher (NYHA); Grad ⅱ oder höher Herzblock; Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien Grad ≥2; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Ein zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder eine vorübergehende ischämische Attacke (TIA) trat innerhalb von 6 Monaten vor der Medikamenteneinnahme auf;
10. Vorgeschichte einer Lungenerkrankung: medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenentzündung, obstruktive Lungenerkrankung, die die Lungenfunktion stark beeinträchtigt, und symptomatischer Bronchospasmus;
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert;
12. Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) positiv;

13. Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis, alkoholischer/medikamentenbedingter/autoimmuner Hepatitis oder unkontrolliertem aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV):

    1. Eine aktive HBV-Infektion ist definiert als Patienten mit Oberflächenantigen (HBsAg)-positiver und nachweisbarer DNA, die über der Obergrenze der Referenz in jedem Forschungszentrum liegt und mit einem erhöhten ALT-Wert einhergeht. Als aktive HCV-Infektion gelten Patienten mit positivem HCV-Antikörper und positiver HCV-RNA.
    2. Patienten mit aktivem HBV können antivirale Medikamente wie Nukleosidanaloga (NAs) einnehmen, wie in den Leitlinien zur Prävention und Behandlung chronischer Hepatitis B (Ausgabe 2019) empfohlen. Vor der ersten Dosis können Patienten mit HBV-DNA < 2000 IU/ml an dieser Studie teilnehmen.
    3. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, können nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) negativ für HCV-RNA ist. D) Wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine antivirale Therapie erhielten und während der gesamten Studie eine stabile antivirale Therapie aufrechterhalten mussten, wurden alle Patienten mit Compliance-Bedenken von der Aufnahme ausgeschlossen.
14. Es ist bekannt, dass aktive Tuberkulose (TB) existiert. Patienten mit Verdacht auf aktive Tuberkulose sollten auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Sputumzytologie und klinische Anzeichen und Symptome untersucht werden.
15. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente erhalten;
16. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung Breitbandantibiotika erhalten, die sich auf die Darmflora auswirken können.
17. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
18. Größere chirurgische Eingriffe (wie vom Prüfer definiert, z. B. offene Biopsie und schweres Trauma) wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis durchgeführt. Hinweis: Ein intravenöser Tropfersatz ist akzeptabel. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis eine größere Operation planen oder sich von einer früheren Operation noch nicht vollständig erholt haben. Geeignet sind Patienten, bei denen ein lokaler chirurgischer Eingriff (z. B. Stanzbiopsie und Prostatabiopsie) mindestens 24 Stunden vor der ersten Verabreichung durchgeführt wurde.
19. Diejenigen, die in der Vergangenheit Psychopharmaka missbraucht haben und diesen nicht loswerden können oder an psychischen Störungen leiden;
20. Schwangere oder stillende Frauen;
21. Patienten sind allergisch gegen JS002 oder Toripalimab und deren Wirkstoffe oder Hilfsstoffe;
22. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.