Badanie Zbadaj JS001+JS002 u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

1. w pełni zrozumieć i być chętnym do udzielenia pisemnej świadomej zgody;
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat i ≤75 lat (w części B wiek ≥18 lat);
3. Oczekiwane przeżycie wynosi ≥ 3 miesiące;
4. ECOG PS 0 lub 1;
5. Pacjenci z zaawansowanym nowotworem, u których nie powiodło się standardowe leczenie (w tym PD-1/PD-L1), nie tolerują standardowego leczenia, LUB odmówili/nie otrzymali standardowego leczenia (uwaga: Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem płuc i rakiem urotelialnym, u których nie powiodło się leczenie PD-1 lub PD-L1 są preferowane, a inne typy pacjentów z zaawansowanym nowotworem bez standardowego leczenia mogą być włączone zgodnie z początkową skutecznością);
6. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej choroby na RECIST 1.1.
7. Zgodzić się na dostarczenie próbek tkanki guza (w miarę możliwości należy dostarczyć świeże próbki biopsji przed leczeniem; w przypadku pacjentów, którzy nie mogą dostarczyć świeżych próbek biopsji przed leczeniem, zarchiwizowane próbki można dostarczyć w ciągu 2 lat; w przypadku niektórych pacjentów, którzy nie mogą dostarczyć kwalifikowanych próbek tkanki guza , mogą być również włączeni do grupy po omówieniu i uzgodnieniu między badaczem a sponsorem);

8. Wyniki badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym wskazują, że pacjent ma dobrą czynność narządową:

   a) Hematologia (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni i brak leczenia składnikami krwi lub cytokinami kolonii granulocytów): Bezwzględna liczba neutrofilów ANC ≥ 1,5×109/l(1500/mm3) ii. Płytki krwi ≥ 100×109/l (część B: ≥ 75×109/l) (100 000/mm3) iii. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl (część B: ≥ 9,0 g/dl) b) Czynność wątroby: i. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBil) ≤1,5×GGN; W przypadku pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby, przerzutami do wątroby lub potwierdzoną/podejrzewaną chorobą Gilberta, TBil ≤ 2×GGN ii. AspAT i AlAT ≤2,5 × GGN; ≤5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby lub pierwotnym rakiem wątroby.

   c) Czynność nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); II. Białko w moczu ≤ 2+ (jeśli białko w moczu wynosi 2+, zostanie wykonane 24-godzinne badanie na obecność białka w moczu i kwalifikują się tylko pacjenci z ≤2 g).

   d) Czynność krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (w przypadku osób otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, wymagana jest stabilna dawka leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 4 tygodnie bez dostosowania dawki, a parametry krzepnięcia INR i APTT w badaniu przesiewowym mieszczą się w oczekiwanym zakresie leczenia przeciwkrzepliwego) e) Czynność hormonalna: hormon stymulujący tarczycę (TSH) w normie lub nieprawidłowe TSH, ale FT3 i/lub FT4 w normie ( dla pacjentów z niedoczynnością tarczycy z nieprawidłowym TSH, ale prawidłowym FT4) f) Czynność serca: odstęp QTc ≤ 460 ms u mężczyzn i ≤ 480 ms u kobiet, obliczony według wzoru Fridericia.

9. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (np. doustnych środków antykoncepcyjnych, wkładek wewnątrzmacicznych lub antykoncepcji mechanicznej połączonej ze środkiem plemnikobójczym) i kontynuują stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy po leczeniu.
10. Dobra zgodność i kontynuacja.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia nowotworów złośliwych innych niż opisane w tym badaniu w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wczesnych nowotworów złośliwych, które zostały całkowicie wyleczone (brak nawrotu w ciągu 5 lat), w tym między innymi odpowiednio leczonego raka tarczycy, raka in situ raka szyjki macicy, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz raka przewodowego in situ po radykalnej mastektomii);
2. Chorzy otrzymywali ogólnoustrojowe leki przeciwnowotworowe (chemioterapia, terapia lekami celowanymi drobnocząsteczkowymi, hormonoterapia, immunoterapia lub leczenie biologiczne itp.), miejscową terapię przeciwnowotworową (np. przeprowadzone na więcej niż 2 tygodnie przed wyjściową oceną guza) lub lek/instrument do badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię inhibitorem PCKS9;
4. Działania niepożądane spowodowane wcześniejszym leczeniem nie zmniejszyły się do STOPNIA 1 lub niższego według CTCAE (wersja 5.0) (z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności, które zdaniem badacza nie mogły zostać wyleczone przez długi czas);
5. Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego;
6. Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria; stabilny stan obserwuje się przez co najmniej 3 miesiące; nie stwierdza się progresji radiologicznej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki; wszystkie objawy ze strony układu nerwowego powróciły do ​​poziomu wyjściowego; brak nowych dowodów lub rozszerzonych przerzutów do mózgu; przerwał radioterapię, operację lub sterydoterapię co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki;
7. Choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit itp., zdiagnozowane w ciągu 2 lat, nie kwalifikują się, z wyjątkiem cukrzycy typu I kontrolowanej terapią zastępczą, chorób skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. łuszczyca i bielactwo), choroby endokrynologiczne kontrolowane hormonalną terapią zastępczą (np. niedoczynność tarczycy);
8. Pacjenci z towarzyszącymi objawami klinicznymi (duszność, świszczący oddech, wzdęcia brzucha itp.), niekontrolowanym lub powtarzającym się drenażem wysięku opłucnowego/jamy brzusznej lub wysięku osierdziowego. Pacjenci z wysiękiem w opłucnej/jamie brzusznej nie mogą odpowiednio przyjmować doopłucnowo/dootrzewnowo iniekcji środków przeciwnowotworowych;
9. cierpią na poważne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, takie jak źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub nadciśnienie płucne w ocenie badacza; niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy przed zastosowaniem w badaniu; Przewlekła niewydolność serca z czynnością serca stopnia 2 lub wyższego (NYHA); blok serca stopnia ⅱ lub wyższego; nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu stopnia ≥2; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku;
10. Historia choroby płuc: polekowa śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc, która poważnie wpływa na czynność płuc i objawowy skurcz oskrzeli;
11. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego;
12. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV);

13. Pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, alkoholowym/narkotykowym/autoimmunologicznym zapaleniem wątroby lub niekontrolowanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

    1. Aktywne zakażenie HBV definiuje się jako pacjentów z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego (HBsAg) i wykrywalnym DNA powyżej górnej granicy normy w każdym ośrodku badawczym, któremu towarzyszy podwyższona aktywność AlAT; aktywne zakażenie HCV definiuje się jako pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV i dodatnim RNA HCV.
    2. Pacjenci z aktywnym HBV mogą przyjmować leki przeciwwirusowe, takie jak analogi nukleozydów (kwasów), zgodnie z zaleceniami zawartymi w Wytycznych dotyczących zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (wydanie z 2019 r.). Przed podaniem pierwszej dawki w badaniu mogą wziąć udział pacjenci z HBV DNA < 2000 IU/ml.
    3. Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest dodatni, mogą zostać włączeni do tego badania tylko wtedy, gdy wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na obecność RNA HCV jest ujemny. D) Jeśli pacjenci otrzymywali terapię przeciwwirusową w momencie włączenia do badania i byli zobowiązani do utrzymania stabilnej terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania, wszyscy pacjenci z obawami dotyczącymi zgodności zostali wykluczeni z włączenia.
14. Wiadomo, że istnieje aktywna gruźlica (TB). Pacjenci z podejrzeniem czynnej gruźlicy powinni zostać zbadani pod kątem prześwietlenia klatki piersiowej, cytologii plwociny oraz objawów klinicznych.
15. Otrzymał ogólnoustrojowe kortykosteroidy (prednizon > 10 mg/dobę lub odpowiednik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
16. Otrzymali antybiotyki o szerokim spektrum działania, które mogą wpływać na mikroflorę jelitową w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem;
17. Otrzymanie żywej lub atenuowanej żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
18. Główne zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją badacza, np. otwarta biopsja i ciężki uraz) przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: Dopuszczalna jest wymiana kroplówki dożylnej. Pacjenci, którzy planują poddanie się poważnej operacji w ciągu 30 dni po przyjęciu pierwszej dawki lub jeszcze nie w pełni wyzdrowieni po poprzedniej operacji. Kwalifikują się pacjenci z miejscową operacją (np. biopsja gruboigłowa i biopsja gruczołu krokowego) wykonaną co najmniej 24 godziny przed pierwszym podaniem;
19. Ci, którzy mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą się ich pozbyć lub mają historię zaburzeń psychicznych;
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
21. Pacjenci są uczuleni na JS002 lub Toripalimab i ich aktywne składniki lub zaróbkę;
22. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.