Een onderzoek naar JS001+JS002 bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

1. Volledig begrijpen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
2. Man of vrouw met leeftijd ≥ 18 jaar en ≤75 jaar (bij deel B leeftijd ≥18 jaar);
3. De verwachte overleving is ≥ 3 maanden;
4. ECOG PS 0 of 1;
5. Tumorpatiënten in een gevorderd stadium bij wie de standaardbehandeling (waaronder PD-1/PD-L1) niet heeft gefaald, de standaardbehandeling niet kunnen verdragen OF die de standaardbehandeling hebben geweigerd/geen standaardbehandeling hebben gehad (opmerking: patiënten met hepatocellulair carcinoom, longkanker en urotheelcarcinoom bij wie PD-1 of PD-L1-behandeling de voorkeur heeft, en andere typen gevorderde tumorpatiënten zonder standaardbehandeling kunnen worden ingeschreven volgens initiële werkzaamheid);
6. Ten minste één meetbare ziekte hebben per RECIST 1.1.
7. Akkoord gaan met het verstrekken van tumorweefselmonsters (verse biopsiemonsters moeten vóór de behandeling zo veel mogelijk worden verstrekt; voor patiënten die geen verse biopsiemonsters kunnen verstrekken vóór de behandeling, kunnen gearchiveerde monsters binnen 2 jaar worden verstrekt; voor sommige patiënten die geen gekwalificeerde tumorweefselmonsters kunnen verstrekken , ze kunnen ook in de groep worden opgenomen na overleg en overeenstemming tussen de onderzoeker en de opdrachtgever);

8. De resultaten van laboratoriumtesten tijdens de screeningsperiode geven aan dat de patiënt een goede orgaanfunctie heeft:

   a) Hematologie (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen en geen behandeling met bloedproducten of granulocytenkoloniecytokines): i. Absoluut aantal neutrofielen ANC ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3) ii. Bloedplaatjes ≥ 100×109/l (deel B: ≥ 75×109/l) (100.000/mm3) iii. Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (deel B: ≥ 9,0 g/dl) b) Leverfunctie: i. Serum totaal bilirubine (TBil) ≤1,5×ULN; Voor patiënten met primaire leverkanker, levermetastasen of bewezen/vermoedelijke ziekte van Gilbert, TBil ≤ 2×ULN ii. AST en ALT ≤2,5 × ULN; ≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen of primaire leverkanker.

   c) Nierfunctie: i. Creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); ii. Urine-eiwit ≤ 2+ (als het urine-eiwit 2+ is, wordt de 24-uurs urine-eiwittest uitgevoerd en komen alleen patiënten met ≤2g in aanmerking).

   d) Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (PT/INR) en geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) ≤1,5×ULN (voor degenen die antistollingstherapie krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moet de dosis antistollingsmiddel gedurende ten minste 4 weken zonder dosisaanpassing, en de stollingsparameters INR en APTT bij screening vallen binnen het verwachte bereik van anticoagulantia) e) Endocriene functie: Schildklierstimulerend hormoon (TSH) normaal, of abnormaal TSH maar normaal FT3 en/of FT4 ( voor patiënten met hypothyreoïdie met abnormale TSH maar normale FT4) f) Hartfunctie: QTc-interval ≤ 460 ms voor mannen en ≤ 480 ms voor vrouwen, berekend volgens de formule van Fridericia.

9. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten of barrière-anticonceptie in combinatie met zaaddodend middel) en blijven gedurende 6 maanden na de behandeling anticonceptie gebruiken.
10. Goede naleving en opvolging.

Uitsluitingscriteria:

1. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan de in dit onderzoek beschreven tumoren binnen 5 jaar, met uitzondering van vroege maligniteiten die volledig zijn genezen (geen recidief binnen 5 jaar), inclusief maar niet beperkt tot adequaat behandelde schildklierkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhalskanker, huidkanker met basale of plaveiselcellen en ductaal carcinoom in situ na de radicale mastectomie);
2. De patiënten kregen systemische antitumormedicijnen (chemotherapie, kleine moleculaire gerichte medicamenteuze therapie, hormoontherapie, immunotherapie of biologische behandeling, enz.), lokale antitumortherapie (bijv. Patiënten die palliatieve radiotherapie voor botmetastasen hebben geaccepteerd, komen in aanmerking, waarbij de radiotherapie uitgevoerd meer dan 2 weken vóór de baseline tumorbeoordeling), of klinisch onderzoeksgeneesmiddel/behandelingsinstrument binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
3. Patiënten die eerder PCKS9-remmertherapie hebben gekregen;
4. Bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandeling zijn niet hersteld tot GRADE 1 of lager volgens CTCAE (versie 5.0) (behalve alopecia en neurotoxiciteit, waarvan de onderzoeker oordeelde dat ze lange tijd niet konden worden hersteld);
5. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie;
6. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel of meningeale metastasen hebben. Patiënten die zijn behandeld voor hersenmetastasen komen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen; stabiele toestand wordt minimaal 3 maanden waargenomen; er wordt geen radiologische progressie vastgesteld binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis; alle symptomen van het zenuwstelsel zijn teruggekeerd naar het basisniveau; geen nieuw bewijs of uitgebreide hersenmetastasen; is gestopt met radiotherapie, chirurgie of therapie met steroïden ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis;
7. Auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, etc., gediagnosticeerd binnen 2 jaar komen niet in aanmerking, behalve type I diabetes die onder controle wordt gehouden door substitutietherapie, huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. psoriasis en vitiligo), endocriene ziekten die onder controle worden gehouden door hormoonsubstitutietherapie (bijv. hypothyreoïdie);
8. Patiënten met bijbehorende klinische symptomen (kortademigheid, piepende ademhaling, opgezette buik, enz.), ongecontroleerde of herhaalde drainage van pleurale/abdominale effusie of pericardiale effusie. De patiënten met pleurale/abdominale effusie mogen dienovereenkomstig geen intrapleurale/intraperitoneale injectie van antitumormiddelen accepteren;
9. Ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen hebben, zoals slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of pulmonale hypertensie zoals beoordeeld door de onderzoeker; Instabiele angina pectoris of myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan gebruik in de studie; Chronisch hartfalen met hartfunctie graad 2 of hoger (NYHA); Graad ⅱ of hoger hartblok; Graad ≥2 supraventriculaire of ventriculaire aritmieën; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%; Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan medicatie;
10. Geschiedenis van longziekte: door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte of longontsteking, obstructieve longziekte die de longfunctie ernstig aantast, en symptomatisch bronchospasme;
11. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist;
12. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaamtest positief;

13. Patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis, alcoholische/drugsgerelateerde/auto-immuunhepatitis of ongecontroleerd actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV):

    1. Actieve HBV-infectie wordt gedefinieerd als patiënten met oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief en detecteerbaar DNA hoger dan de bovengrens van de referentie in elk onderzoekscentrum, vergezeld van verhoogde ALAT; actieve HCV-infectie wordt gedefinieerd als patiënten met positief HCV-antilichaam en positief HCV-RNA.
    2. Patiënten met actief HBV kunnen antivirale middelen gebruiken, zoals nucleoside (zuur)-analogen (NA's), zoals aanbevolen in de Richtlijnen voor de preventie en behandeling van chronische hepatitis B (editie 2019). Voorafgaand aan de eerste dosis kunnen patiënten met HBV DNA < 2000 IE/ml deelnemen aan dit onderzoek.
    3. Patiënten die positief testen op HCV-antilichamen kunnen alleen in deze studie worden opgenomen als de polymerasekettingreactie (PCR)-test negatief is voor HCV-RNA. D) Als de patiënten antivirale therapie kregen op het moment van inschrijving en gedurende de hele studie stabiele antivirale therapie moesten behouden, werden patiënten met therapietrouw uitgesloten van inschrijving.
14. Actieve tuberculose (tbc) is bekend. Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze actieve tuberculose hebben, moeten worden onderzocht op röntgenfoto's van de borst, sputumcytologie en klinische tekenen en symptomen.
15. Systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressiva ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis;
16. Binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening breedspectrumantibiotica hebben gekregen die de darmmicrobiota kunnen aantasten;
17. Levend of verzwakt levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening;
18. Grote chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker, bijv. open biopsie en ernstig trauma) werden uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Opmerking: intraveneuze druppelvervanging is acceptabel. Patiënten die van plan zijn om binnen 30 dagen na de eerste dosis een grote operatie te ondergaan of die nog niet volledig hersteld zijn van een eerdere operatie. Patiënten met lokale chirurgie (bijv. kernnaaldbiopsie en prostaatbiopsie) uitgevoerd ten minste 24 uur voor de eerste toediening komen in aanmerking;
19. Degenen die een voorgeschiedenis hebben van misbruik van psychofarmaca en er niet vanaf kunnen komen of een voorgeschiedenis hebben van psychische stoornissen;
20. Zwangere of zogende vrouwen;
21. Patiënten zijn allergisch voor JS002 of Toripalimab en hun actieve ingrediënten of hulpstoffen;
22. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren.